1. 公司简要介绍PEG化伊立替康项目的进展:

目前伊立替康项目共开展二期临床2个适应症,分别是小细胞肺癌(SCLC)和脑胶质瘤,小细胞肺癌于9月底公告了主要临床结果。

小细胞肺癌的特点是恶性程度高,患者生存期短。本次小肺二期临床设计思路为PEG化伊立替康单药治疗,临床多中心、开放、单臂、剂量递增和剂量扩展,共7家医院参与,主PI为北京肿瘤医院方健主任。本次二期临床试验已取得积极成果,目前2期临床观察到的中位生存期(mOS)为12.1个月。目前国际对小细胞肺癌的2线治疗首选推荐拓扑替康,FDA批准时临床数据的中位生存期约 6-7个月,最新数据是8.3个月。PEG化伊立替康在此基础上可延长中位生存期约4个月,是拓扑替康获批后近20年内取得的较大进展。不良反应方面,PEG化伊立替康也展现出较好的安全性,针对3级以上的不良反应,盐酸伊立替康的腹泻发生率达到20%以上,PEG化伊立替康为11.5%;骨髓抑制方面,拓扑替康3级以上中性粒细胞降低达到40%以上,PEG化伊立替康中性粒细胞、白细胞降低仅7.7%,大幅降低了骨髓抑制不良反应率。

第2个二期临床适应症是脑胶质瘤。脑胶质瘤目前一线治疗方案为替莫唑胺,但常在用药6个月后出现耐药反应,且对MGMT非甲基化患者效果不好。公司设计聚乙二醇伊立替康联合替莫唑胺,主要针对替莫唑胺的耐药性。临床设计方案为多中心、随机、开放、对照、剂量递增及扩展设计,主PI为首都医科大学附属天坛医院李文斌主任,目前2期临床仍在进行。

2. 投资者问答环节

Q:聚乙二醇伊立替康详细2期数据计划披露节点?3期临床节点?

A:详细数据处于准备投稿阶段,投稿后可能需要根据杂志社要求进行修改,从投稿到发表一般需要3-6个月,以实际发表时间为准。3期临床仍处于准备阶段,正根据CDE交流情况进行调整修改,预计24年上半年启动3期。

Q:目前CSCO ES-SCLC二线治疗I级推荐拓扑替康,解读目前临床使用的各类化疗药物优劣势,PEG化伊立替康的竞争优势?

A:CSCO首选推荐拓扑替康,公司在3期临床也会用拓扑替康进行阳性对照,最新拓扑替康最新OS数据是23年发表的8.3个月。PEG化伊立替康单药12.1个月的mOS只是4个周期给药的结果,3期临床中设计给药会一直用到无法耐受,可能会进一步延长mOS。但目前12.1个月已经与拓扑替康的mOS有显著差异,公司对3期临床有信心。

临床上使用的其他治疗方案如替尼类和化药联用疗法,mOS约为10-11个月。无论是PEG化伊立替康还是其他指南推荐药,对比都是CSCO首选推荐药拓扑替康,只有与之产生显著性差异之后才可能获批。

Q:相比目前一些小细胞肺癌二线治疗的探索性疗法(比如双抗、ADC等)的试验数据,临床PI和公司怎么看聚乙二醇伊立替康数据的优势和差异?

A:国内和国际都展开了小细胞肺癌探索性研究,目前2期临床治疗常用ORR、PFS等指标,而非OS为主要终点。根据FDA及CDE的专家意见,ORR增加和PFS延长与患者最终生存实际没有必然联系,患者临床还是应该以OS为最终指标,因此PEG化伊立替康项目以OS为主要指标。双抗等疗法目前来看还是要以拓扑替康为对照,获得进一步数据后才能进行对比。随着多种疗法的发展,小细胞肺癌患者可能获得更多机会。PEG化伊立替康单药mOS已经有望突破12个月,而双抗等可能还要与化药联合治疗。

Q:目前2期小细胞肺癌的入组人群基线?是否对之前如PD-(L)1的用药情况有所筛选?

A:PEG伊立替康2期入组条件只对患者复发进行了选择,为一线治疗后6个月内复发人群,是恶性程度较高的难治患者,临床需求更迫切。本次入组选用大多临床试验都会采用的基本入组条件,没有特别筛选,仅排除了对伊立替康可能过敏或既往使用过可能影响伊立替康代谢的患者。没有对进行一线治疗如PD-(L)1的情况进行特别筛选,都是随机入组。2期临床中180mg/m2组一共26名患者,接受过一线PD-(L)1治疗比例69%左右,基本吻合实际临床情况。

Q:PEG伊立替康相比脂质体伊立替康,如何看待?

A:脂质体伊立替康2022年发表过2期临床数据,mOS为8.1个月。2023上半年公布3期临床对比拓扑替康数据,mOS为7.9个月,与2期基本一致。该3期临床中,拓扑替康mOS为8.3个月,为最新数据。目前来看,由于不存在显著性差异三期临床未成功。目前PEG化伊立替康mOS 12.1个月,对比脂质体伊立替康和游离拓扑替康都有明显差异。脂质体伊立替康对骨髓抑制的不良反应较为明显,3级以上的中性粒细胞降低发生率为27%左右,目前PEG化伊立替康的2期数据显示只有7.7%,对患者的骨髓抑制不良反应严重可能是脂质体伊立替康失败的原因,但还需要更多分析。

Q:ORR(客观缓解率)数据如何?

A:根据本次2期数据,在纳入肿评患者中ORR约为38.5%,脂质体伊立替康公布数据为44%,基本在一个水平。ORR只是药物有效性的一部分,对最终患者生存期(OS)是否能明显延长并无必然关系。

Q:之前计划转让,后续会继续吗?license-out进度和规划?

A:还是会转让出去,目前3期临床时间根据CDE要求延后,使我们与意向客户的商务谈判、交流时间更充裕,正在积极推进。意向客户中也有大公司。

Q:为什么2期只录30个左右病人,变化原因?

A:2期临床原始设计包括剂量递增和剂量扩展,剂量递增为由180mg/m2向220mg/m2爬坡,如果某个组疗效较好,会进行剂量扩展,每组扩展至20例左右看结果。2期临床实施过程中,180mg/m2剂量组中约一半是在北肿入组治疗,主PI主任看到很好的疗效,也出现了一定比例不良反应,因而在入组至20例左右时即建议公司尽快申请3期临床。当时已经有扩展23例,剂量递增3例,共26例患者入组,符合初始方案设计;1个剂量组20多例的规模也符合国际临床试验研究要求,结果可信。

Q:2期临床的PFS(无进展生存期)数据?

A:2期只进行了4个周期给药,每个周期3周,4个周期共3个月左右,部分患者治疗周期略有延迟,最长约4个月。因此我们只对治疗期间的PFS进行观察,时长约3.4个月,3个月的PFS率在68%左右。如果进一步观察,PFS可能会延长,但没有数据,本次试验评价标准以OS为主。3.4个月的PFS与脂质体的4.1个月较为接近,但目前小细胞肺癌2线单药治疗PFS基本都是3-4个月,对OS延长没有必然关系,3期临床还是会更关注OS。

Q:3期临床信心积极原因?

A:首先是目前数据对比,我们的mOS达到12.1个月,拓扑替康是8.3个月。统计学上差异达到3个月以上就可以认定为有显著性差异。二是药物原理设计,PEG化伊立替康通过PEG修饰,主要功能是降低SN38(伊立替康的代谢产物)在体内的最高血药浓度,并持续释放活性抗癌物质,使患者得到持续性化药治疗。降低的血药浓度能更好地维持患者免疫力,保持较好的整体生存状态、接受更多的治疗,从而延长生命。CDE专家反馈的意见中提到过药物的最大优势是安全性,对患者的骨髓抑制更小、免疫力损伤小,安全性优势在长期治疗中可能转变为有效性优势,潜在帮助延长OS,与最初设计思路契合。

Q:3期设计中,剂量还是180mg/m2,周期是否会有变化?

A:3期剂量将沿用180mg/m2,2期周期是4个,3期将不再限制治疗周期数量,只要患者状态好就可以持续用药。增加治疗周期,患者的临床获益应该会更大。

Q:胶质瘤方面,未来何时能看到数据,进展更新?

A:目前处于第一阶段剂量探索,大部分患者已经完成6个月治疗周期,进入6个月观察期。近期会与主PI主任进行总结,讨论第二阶段推荐剂量。脑胶质瘤试验周期较长,第一阶段预计24H1或Q3结束,第二阶段H2开始,会对照替莫唑胺。希望能通过第二阶段数据加快脑胶质瘤适应症的推进。

Q:替莫唑胺作为对照,目前临床疗效如何?公司对PEG化伊立替康的疗效预期?

A:目前的临床中,一般治疗6个周期,每月5天,共6个月的固定疗法。公司PEG化伊立替康联用替莫唑胺,希望打破替莫唑胺6个月耐药周期,延长给药,改善OS。截止到明年年中,数据可能会比较少,只有十几例患者,需要等到第二阶段对照组20例、治疗组40例的大样本出来后可靠性才更高。第二阶段的mOS数据出来估计要25年底。