盐野义对比辉瑞的新冠药物在药物开发阶段成本端已经开始精打细算，药物设计时选择的是一些经典的反应，产率较高。倒数第二步和最后一步收率虽然写的是45%和25%，但从专业⻆度来看产率优化基本都可以保证80%以上的收率，目前的四个关键中间体compound1、SM1-3应该和商业化阶段的中间体都有关。日本的原料药和API的特点一直都是精打细算，而美国设计的药物的特点是不计成本和代价，因为在世界和本国销售价格都可以定的很高。

2、最后两步如果优化产率，SM2和SM3会变吗？

应该不会变，还会用到这两个中间体，即使有变化也会和这两个中间体结构相似。

3、如果优化，从哪些方面开始优化？

比如SM2这步反应，可能会更换溶剂DMF，比如乙腈；更换溶剂需要考虑中间体的溶解性，这个反应很温和，即使不优化产率也不止45%，有可能企业向媒体宣布故意隐藏了一些收率。

4、反应条件在60℃，是比较常规温和的条件吗？

是的，个人感受，日本药企的习惯就是把反应设计的简单，产率较高。

5、优化25%产率这步的反应会从哪些方面开始优化？

可以不选择用碱LiHMDS，LiHMDS碱性太强没有必要；取代硫醚基团可以先用氧化剂氧化成亚砜，亚砜很容易被氨基取代，氧化可以使用双氧水，m-CPBA，这些氧化剂都较常规。氧化过程有可能会使三氮唑基团带一个氧，这是一个致癌的结构，氧化可能会导致产率有一部分的损失。

6、如果最后一步氧化，三氮唑基团带一个氧会影响整体收率吗？

会的，会有0.5%左右的三氮唑基团带氧的杂质，为了除掉这个杂质，可能会损失5%收率，API控制是需要控制到PPM级别才可以使得药物没有致癌 险。

7、最后一步优化还是可以保证在70%以上是吧？

是的，如果一个合成路线上最后一步反应在60%以下通常是一个不好的工艺。

8、按照优化的产率，SM1大概300吨合理吗？

差不多，因为每一步收率都很有保证。

9、第一个化合物为什么是化合物1，而不是SM1？

一个制药企业向药品监管机构注册申报药品上市时，有个名词叫注册起始物料（RSM）如果当地药品监管部 不认为他可以作为起始物料就可以往前推一步，作为起始物料。这四个化合物没有本质区别。

10、这四个中间体哪个价格最贵？

SM1和SM3价格差不多，都比较高。

11、SM1产能较缺，我们估算SM1的价格在每吨在200万左右这个价格合理吗？

差不多合理的，定制合成和吨公斤级别的合成完全不一样。

12、SM3价格差不多也在每吨200万左右吗？

是的。

13、SM2的价格如何？

比较便宜，合成路线如下，原料1和2价格都比较便宜；原料1是爆炸物，原料2可以改成氯乙腈或者溴乙腈，都是剧毒。

14、如果原料是剧毒或者易爆炸，产能是不是很难扩充？

是的，企业取得生产资质很重要，因为有资质可以处理这种易爆或者剧毒化合物的企业会利润率较高。SM2的三氮唑本身也是个爆炸物，可以调研具有这些资质的厂商。

15、SM2价格所以也不会太便宜是吧？

不太好说，在采购方面的消息了解较少。

16、氯乙腈或者溴乙腈目前单价价格多少？

生产成本较低，在200-300每公斤。

17、化合物1的合成难度高吗？

不高，收率50%偏低，这是一个经典反应，应该可以做到60-70%。对比SM2的价格，因为考虑到资质，SM2价格较高。原料2是危险品易爆，属于大宗化学品，一个厂合成应该上千吨起步，原料1和目标化合物1都是安全的化合物。

18、化合物1在其他行业的用量大吗？

属于药物中间体，其他行业用不到。

19、SM1的合成路线讲解？

可以考虑从间氟甲苯（CAS号352-70-5）开始合成，通过两步氯化反应，涉及到的产品有（CAS号：86522-86-3，86522-91-0），最关键的一步是氟化中间体，用到的是氟化钾，苯环上氟化会用到环丁砜（CAS号：126-33-0）作为溶剂，得到对应的中间体2,4,5-三氟苯甲醛，然后在用硼氢化钠进行还原，然后进行溴化得到目标产物。

20、这几个步骤在工艺端放大难吗？

不难都是很传统的工艺。这个化合物有三个氟原子，一般的化工厂不愿意做这个反应，因为会很伤反应釜，做一批产品一套装置可能会受损；有专 做带氟的化合物合成的厂商。

21、了解到的有没有氟化工市占率较高或者产能很强的公司？

经历的项目很少有商业化生产，公司不太了解。

22、间氟甲苯等带氟类的产品生产成本高吗？

不是很高，公斤级别这些原料都不贵，如果上生产涉及到氯气，一般的化工厂不愿意做，需要专业的氟化工厂来做。

23、SM3合成路线讲解？

这个反应每步都很经典，第一步KNO3是爆炸物，第二部NH2NH2.H2O也是爆炸物，这四步产率都很高，quant是百分之百转化率。

24、合成路线中收率有问题吗？

没问题，都是很经典的反应，基本上没有副反应，整个盐野义合成路线的API都是没有手性的，因此成本较低。

25、第四步铁离子是否可以工业化反应？

可以把铁换成锌。

26、SM3合成过程中有易燃易爆的步骤，是由化工公司供应还是药化、CDMO公司供应？

不一定，取决于量的大小。如果是市场上很成熟的商业化中间体，CDMO公司就不愿意生产了，因为工艺成熟后，普通的精细化工公司可以当做一个开发的产品做；如果这个化合物市场需求量不是很大，做新药研发的CDMO厂商是有可能做的，因为即使合成过程中每一步都是经典反应，也是需要工艺研发、工艺优化还有安全测试的。

27、SM3属于常见的化合物吗？

如果盐野义的药品成功在全球上市，那SM3应该很快会成为一个商业化的中间体，很多精细化工公司会愿意生产。

28、精细化工公司是否具备生产能力？

抛开易燃、易爆、剧毒的资质，很多精细化工公司都可以生产。

29、氟化工会生产SM1，SM2和SM3是否有专门的公司生产？

应该没有，门槛是剧毒、易燃、易爆的资质，反应难度上看是较低的。

30、辉瑞的吨价在4500万，对比辉瑞API的价格，盐野义的吨价是多少？

盐野义的吨价有可能在1000万以下，还要看合成路线的总产率，SM1、SM2、SM3的分子量是加总的，所以吨价应该是SM1+SM2+SM3的平均数再除以总收率，如果每一步的收率很高， 这个分子的吨价有可能不会高，因为这个分子合成难度较小。

31、化合物1到化合物2的产率为90%以上，从化合物2到化合物3的产率接近100%，那么化合物3到化合物4以及化合物4到化合物5的产率是多少？

估计都在80%以上，最后一步生成API的收率行业内普遍认为在60%以上，大概在60%-80%。

32、假设SM1的价格为2000/公斤，即200万/吨，SM2和SM3的价格大概是多少？

SM2可能比SM1便宜一些，预计价格在100万-200万/吨，SM3预计和SM1价格差不多。化合物1的价格预计在1000元/公斤以内，SM2的生产成本比SM1低一些，但是SM2的资质要求更高，所以具体价格存在不确定性。

33、从资质和合成难度来说，SM1和SM2的壁垒相对较高吗？

是的，SM1具有氟化学的壁垒，SM2有剧毒、易燃、易爆的资质壁垒。SM3会用到一些剧毒品、爆炸品，但相比于SM2安全一些。

34、盐野义的合成路线最后一步使用锂试剂，需要无氧无水的环境，具有易燃易爆的 险，是否有替代或者优化的方法，比如连续流反应？

连续流反应技术使用高附加值的产品会更经济，盐野义反应的中间体使用连续流反应性价比不是很高，因为到API阶段产品都不是很贵，所以不会像辉瑞一样使用连续流反应技术进行优化。中间体很贵的情况下，连续流技术性价比更高。

35、君实生物VV116合成难度高吗？生产成本相比于辉瑞和盐野义的产品如何？

个人预估VV116生产成本比辉瑞的便宜，比盐野义的贵一些。

36、 VV116的价格预计在2000万/吨合理吗？

不好说，因为没有调研过瑞德⻄⻙中间体1770840-43-1的合成路线，这是最难合成的一个片段。

37、1355357-49-1作为合成的起始化合物是否太复杂了？没有其他中间体的细分吗？

1355357-49-1本身是瑞德⻄⻙的中间体，投资界可能认为对1355357-49-1的调研已经很充分，1770840-43-1和55094-52-5作为合成1355357-49-1中间体的市场信息也已经很充分了。

38、可以认为VV116的起始化合物和瑞德⻄⻙一样吗？

可以，但是个人认为这条合成路线不是VV116最终商业化生产的路线。个人认为通过一些方法在1770840-43-1上引入氘原子更经济一些。

39、第一步的收率为42%，是正常收率吗？

应该不是正常收率，可以提高到50-60%。

40、2554468-05-0到2554468-10-7这步的产率可以优化吗？

可以优化。这步的门槛很高，把碘原子变为氘原子需要使用氘代的硼氢化钠和氘水，对试剂的氘代率要求很高，市场上难以获得，供应商的质量参差不 。这步反应如果氘代试剂的纯度很高，收率会很高，如果氘纯度较低，会影响产率。

41、化工类的供应商是否有调研的方向？

氘代化学品的供应商，例如氘代的硼氢化钠和氘水，是比较特殊的化学品。

42、55094-52-5的价格如何？

是糖化学的中间体，从天然产物中衍生来的，价格应该不高。

43、1770840-43-1中含碘，有哪些供应商？

合成较难，是瑞德⻄⻙的中间体，格局与瑞德⻄⻙的格局一样。

44、1770840-43-1是有CDMO公司提供吗？

不好说，如果瑞德⻄⻙市场很火，很多精细化工公司都会供应，因为工艺可以知识产权转让，所以当化合物市场需求很多时，很多精细化工公司会考虑买工艺。

45、博瑞、博腾、药石科技可以生产1770840-43-1 ，如果将工艺授权给化工公司，化工公司可以生产吗？

是的。化合物工艺申请专利是可以进行专利授权使用的，都是企业创收的途径。

46、1355357-49-1是由CDMO公司供应的中间体，不能当做起始物料？化工类的公司可以做吗？

可以做，因为合成路线上距离API还很远。

47、博腾、药石科技给艾伯维提供的是哪个位置的中间体？

不清楚。瑞德⻄⻙虽然在美国获批，但是不清楚在临床上与瑞德⻄⻙相关的订单有多少。

48、从 1355357-49-1到终产物，还有其他高价值的化合物需要关注吗？

除氘代外，其他的反应都较简单，收率也不太需要优化。

49、VV116在瑞德⻄⻙的基础上将氢换成氘，在药物设计上效果如何？还是单纯为避开瑞德⻄⻙的专利保护？

氘代化合物是新药研发的热 领域，将氢换成氘，化合物分子在体内和靶点的结合程度可能会发生很多变化，氘代后可能会改善碳氢键的代谢过程，药效持续时间增加，半衰期延 。但是氘代后药物分子和蛋白质结合过程氢键体系会产生何种变化是未知的，有时氢键体系增强，有时氢键体系减弱。所以没有办法确定氘代后药物与靶点作用是增强还是减弱，也有可能是规避专利。

50、如何看待 VV116的EC50值相比瑞德⻄⻙的 体核苷来说下降不是很明显？

EC50值只是其中一个参数，不是越低越好，当药效足够时还需要考虑到药物分子的安全性。如果药物毒性太高，也不是一个很好成药的分子。体外实验不能完全代表效果，需要看临床试验结果。

51、瑞德⻄⻙是体核苷的单磷酸前药，进入血浆后再经历两次磷酸化变为活性形式，吉利德对瑞德的设计考虑到第一次磷酸化较慢，设计成磷酸酯前药，那么VV116改造后需要在体内进行三次磷酸化，所以VV116的设计合理吗？

药物进入人体后需要考虑到在血液或器官的分布，还需要考虑血脑屏障，如果过快地磷酸化可能反而不是很好，会导致过快地参与代谢，而与病毒相互作用的过程有可能被人体的新陈代谢过程竞争。第一次磷酸化只是药物分子在人体新陈代谢中的一步，不确定是否是起药效的一步。

52、比较瑞德⻄⻙和VV116的活性时，需比较代谢的三磷酸形式的活性吗？

是的。但即便是三磷酸化形式，发挥药效的过程也可能不一样，氢原子转变为氘原子后带来的影响是多样的。

53、瑞德⻄⻙的全球专利保护做的较好，中国同族专利申请了6个，两个已获批，两个在审查，VV116可能会面临专利方面的冲突吗？

个人不清楚氘原子是否在专利范围内，所以不确定。

54、1770840-43-1和55094-52-5合成1355357-49-1是低温及超低温的反应，是液氮环境提供的吗？

-20℃不一定考虑用液氮环境，可以用较纯的乙醇和干冰，将干冰溶解到乙醇中。

55、干冰的成本比液氮低吗？

是的，相对低一些，但是相比于中间体的成本，干冰或者液氮的成本是可以忽略不计的。

56、低温或者超低温的反应需要特殊的装置吗？

一般有资质的化工厂都可以做。

57、君实的合成路线是否会使用连续流反应技术？

连续流反应适用于均相反应体系，反应试剂等可以被全部溶解到溶剂中，君实的合成路线中NIS上碘的反应、钯催化氘代以及三氯化硼脱保护都是非均相的，更适用于传统的批次反应。