会议要点

1. 小分子药创新之路

悦康药业专注小核酸药物：全球已有19款小核酸药物获批，其中18款FDA批准，悦康正在开发含ISO技术路线与递送系统的创新药。

市场销售情况：ISO类药物在市场上销量领先，统计至2022年全球ISO药物销售额达137.8亿美元，其中纳省药物销售额超100亿美元。

研发动态：全球约有1200种小核酸药物正在研发中，其中临床中后期项目约150种，ISO技术线路药物研发数占半数以上。

2. 小核酸药物的开发前景

悦康药业在神经退行性、罕见病和心脑血管疾病等领域有广泛布局，ASI类药物全球市场占有率约1/4。

国内公司圣诺医药和苏州瑞博在小核酸药物领域量身定做，属于行业领先。

公司技术流程和递送技术成熟，化学修饰优化递送系统，未来若有药物上市，验证了递送技术路线。

3. 研发实力全景揭秘

药物动力学指标分析：悦康药业的WiFi75与296药物在血浆中达到峰值浓度的速率相似，但296药物在体内滞留时间近乎两倍，有利于药物吸收和发挥效果。

研发实力及合作：拥有500余研发团队，70余名教授博士，与学术机构与医院广泛合作；获多项国家级重大专项、科技进步奖，拥有227项发明专利。

产品管线展望：目前18项在研管线，38项仿制药及一致性评价。重点在心脑血管、肝肿瘤、传染病科核酸、细胞基因治疗、多肽等立项；部分在研药物已进入临床阶段，有望为公司带来未来增长。

4. MB递送技术与团队介绍

MB技术应用广泛，覆盖细胞因子疗法、疫苗递送、细胞编程、基因疗法等；已获得8项专利，安全性得到保障。

MB阳离子递送系统实现国内外同步备案，并实现工业化批量生产。

公司技术团队强大，多位国际顶尖专家学者和院士领衔。

5. 小核酸药物革新趋势

小核酸药物的研究现状：核酸药物具有颠覆性特征，目前SL类小核酸药物批准节奏加快，预计越来越多，潜力巨大。

产业发展前景：小核酸药物发展速度快，能显著缩短前临床时间，从而带来产业优势；治疗模式革命化，有望拓展到疾病预防。

悦康药业发展概况：产品线强大，研发速度快，技术迭代能力强，商业化能力提升，预计5年内推出多个品种，2024年有3~4个品种进入二期临床。

6. 技术链全面领先

瑞博药业聚焦于小核酸药物开发，形成全技术链布局，从靶点发现到临床申报，已获多个国家专利授权，拥有全球领先的肝靶向递送技术。

公司在稳定化技术平台和双靶点等领域实现技术突破，欧盟质量认证的药学设施支持所有临床研究，具有持续创新能力。

瑞博药业小核酸专利实力强劲，在全球企业中并列第五，未来5年目标成为全球前三，已展开全球化布局并设立研发中心，正与多个全球合作伙伴交流。

7. 创新驱动的未来布局

公司专注于小核酸药物技术平台，全球多数制药公司已在此领域布局。公司面临的挑战是开发出更优秀、更高递送效率和安全性的药物。

公司强调药品自身的价值为重，关键是药物能否更有特色、更高效、更长效、更安全。

公司目标成为肝外特定方向的全球领先者，已在穿越血脑屏障等关键技术上取得突破，打好基础以对抗国际大企业竞争。

8. 多药物治疗布局解析

悦康药业在不同治疗领域的药物研发具有针对性：在高胆固醇及高甘油三酯治疗方面有不同药物专项效果；在心血管事件方面也有专门布局，展望未来可能的联用治疗。

悦康药业乙肝治疗药物研发取得进展：提到已有功能性治愈案例，如干扰素单药治疗，且公司进行了相关药物的研发，如瑞博1016进入二期临床试验。

悦康药业面临的技术与市场挑战：拥有自主专利，但在实际商用时需通过他人授权；生产中原材料供应质量控制严格，目前供应紧张。

9. 全球布局与自主研发

供应链压力大反映在产品价格有所下调，是行业整体发展趋势，企业须适应

悦康药业持续自主研发技术和新药，拥有独立自主的平台技术和较强的全球竞争力

瑞博CMC团队含100人，具备从修饰生产到分析的全链条能力，提升研发和生产效率

10. 新药研发与市场挑战

悦康药业在乙肝治疗领域的研发仍存在不确定性，药效一般，而且多靶点药物研究尚未取得领先优势；当前研究聚焦于提升小分子核酸药物的治愈效果并探索多靶点、复杂疾病治疗策略。

公司未来发展重点之一是研发多靶点协同作用药物，针对复杂疾病如肿瘤和高血脂，寻求提高治疗效率和降低抗药性风险。

小分子核酸药物在功能性治愈方面存在挑战；尽管在动物实验中展现出一定潜力，但在临床实践中效果有限，这反映了从动物模型到人体的转换复杂性。

11. 药效长效性分析

悦康药业的核心药物长效性分析：药物通过结合细胞蛋白形成沉默复合体而实现长效。随着递送量增加，药效时长能显著延长，具体受递送手段和剂量的影响。

化学修饰和技术平台判断药物成药性：药物需要综合化学修饰、知识产权等因素考量，而公司技术路径的疗效判断应基于实际临床数据而非单靠技术描述。

CMC（Chemistry, Manufacturing, andControls）过程中存在同位异构体的问题和复杂性，但随着技术发展和行业经验积累，大规模生产及质量控制问题预期将得到解决。

12. 疗效与安全并进

药效与安全性讨论：悦康药业正致力于开发具有更高效、更长效、更安全特点的药物。在乙肝治疗方面，公司在降低药物剂量的同时关注提高药效并降低药物的肝毒性，以期成为市场上最优的治疗方案。

治疗目标：公司目标达到血浆清除并重建患者免疫系统，探索联合治疗方法实现乙肝的功能性治愈。

市场竞争力：悦康药业依托药物研发进展，力争在治疗乙肝等方面获得比竞争对手更高的治疗效果百分比，以增强市场竞争力。

Q&A

Q：公司在小核酸药物的研发和技术平台上有哪些特点和优势？

A：悦康药业聚焦小核酸药物科技，并在全技术链方面进行布局，从靶点发现、序列设计到合成、筛选及药学工作开展等，成功搭建了一套系统化的平台。该公司在肝靶向递送领域取得了临床验证，且在中国、美国以及其他法律体系中获得了多项专利授权。悦康药业的技术也在涉及肝外的领域取得多项突破，并且正迅速扩张。在其他技术平台上如稳定化技术平台，公司不断进化并拿到了美国及其他多国的专利。此外，悦康药业的药业设施是中国唯一通过欧盟质量认证的，能够全力支持从临床前到一期临床研究的所有研究工作。这些整合技术链的能力带来的是高效率和持续的创新。

Q：公司的研发团队和研发体系有哪些亮点？

A：悦康药业以国际协作的方式进行研发，引进了一支强大的国际团队，这支团队在不同领域均有显著进展。另外，悦康药业已经在瑞典建立了首个全球研发中心，并在知识产权建设上也取得了优秀的成果，目前拥有350多个专利和专利申请，其中140个已获授权。在全球小核酸专利持有量的审查中，悦康药业位列企业第五，总排名第十一，是唯一入围的中国公司。新增加入的研发高管,例如甘黎明博士，他们的加盟dada加强了公司的研发能力。

Q：公司在小核酸领域有哪些研究进展和发展规划？

A：悦康药业在肝外传递、肿瘤特异的递增等方面取得了突破，具有两个品种正在临床前研究过程中，预计今年能推进临床。在中枢神经领域也取得了突破，实现了对比安妮拉姆更为优秀的成果。公司的技术在肌肉相关研究领域也处于世界领先地位。从整体策略上看，悦康药业会一直聚焦于创新，其全球化的团队和设施已经成型，悦康药业的未来发展目标是成为全球前三的小核酸制药公司，从商业化的角度、管线角度和研发速度都设定了明确目标。

Q：公司在市场战略上是如何布局的？

A：悦康药业采取双轮驱动战略，一方面促进自身品种的市场上市，另一方面进行平台和品种的对外授权。公司在过去的一段时间内已经公布了国内外两个授权的例子，并且正在进行更多授权的谈判。这些举措可为悦康药业的发展带来强劲动能。

Q：公司在伽马蒂颂方面的研发情况是怎样的？能否在核酸类药物领域与安迪拉姆等公司竞争？

A：目前，在伽马蒂颂方面，包括安迪拉姆在内的全球多家小核酸制药公司都进行了布局。虽然我们的研发规模相对较小，但在核酸类药物的靶点设计、递送效率、安全性等方面的研发在不断优化，这些是公司的竞争挑战所在。尽管我们的化学空间较小，但正如化学空间无限广大一样，总有突破的可能，重要的是能否产出更优质的药物。在化学药物生产有显著优势，如成本较低等，为后续的市场竞争奠定了基础。

Q：对于海外市场，公司收购或合作时，最看重的因素是什么？

A：对于海外合作或收购，公司重视的核心是药物的市场空间，以及药物自身的价值。在开发特定方向的药物时，更有特色、更高效、更长效、更安全的品种是重中之重。基于的技术并非首要重点，而是品种自身价值。

Q：公司在肝外领域的研发进展如何？有没有与行业领先公司相比得上的竞争力？

A：公司设定的目标是在肝外至少一个方向上做到全球领先。目前的进展显示，在脑及肿瘤递送方面已取得突破，同时在肾上也有显著进展。公司正在加强资源投入，以便在未来与行业领先的公司如安迪拉姆等竞争时，有更多领域的突破。在神经系统疾病方面，仍有挑战，主要是血脑屏障的递送难题，但在其他疾病类型上的研究也在持续进行。

Q：高血脂和乙肝治疗领域的赛道情况如何？

A：对于高血脂方面，我们正在观察和比较不同靶点的后续潜力。目前行业中对于靶向高血脂治疗的竞争已经相当激烈。至于乙肝治疗，当前市场的主流产品还是长效干扰素。在核酸类药物上，公司正在研发新的靶向疗法，期望未来能够实现突破，与干扰素形成互补或超越现有治愈潜力的疗法。

Q：在治疗高胆固醇和高甘油三酯药物方面，悦康药业的产品布局情况如何？

A：悦康药业在治疗高胆固醇和高甘油三酯方面采取了针对性的产品布局。公司的PS可耐S二在降低胆固醇方面有显著效果，但对降低甘油三酯的作用不大。而埃博塞斯瑞则在降低甘油三酯方面表现出色。药物买Ant对两者都有贡献，但不如前两者单独使用效果好。除此之外，公司还针对心血管事件有针对性的布局，如LP小a的研发，具有潜在的联用可能性，是对患者实行综合管理的一种探索。

Q：公司在乙肝治疗方面的最新进展是什么？

A：悦康药业对于乙肝治疗的探索主要集中在功能性治愈方面，目前已经取得一定成果。过去治疗的一个挑战是将表面抗原降至100以下，没有有效手段。但现在，带小核酸的药物能够显著降低表面抗原水平，这是一个magiclevel。在降低表面抗原后，我们正在探索使用干扰素和其他潜在治疗方法如疫苗和抗体治疗。公司的瑞博1016已经进入二期临床，与其他全球公司处于同一竞争起跑点。

Q：公司在商业化步骤中，专利布局和商业授权的情况如何？小核酸药物生产的质量要求能否满足？

A：在商业应用方面，悦康药业确实储备了自己的专利，并且会采取必要的专利授权策略确保产品可以顺利商业化。在生产方面，公司认识到核苷单体供应的质量要求极高。我们已经开始布局，并关注到天津新博润等能达到高标准的企业，取得了良好的进展，希望得到更多支持。

Q：关于小核酸药物的递送技术和mRNA疗法的研究进展，悦康药业有什么新的突破？

A：在小核酸的领域，核酸递送技术尤为重要。配体介导的核酸递送是目前小核酸领域技术创新的主战场。我们探索了包括抗体、多肽、nanobody等在内的配体，以提高安全性、长效性和效能。至于mRNA技术，悦康药业及其他研究机构，如陈永生院士团队，以及我的学生曾强团队，都在进行创新工作，并已取得显著突破。在mRNA领域依然有很多工作正在进行，且取得了很多进展。

Q：公司在早期药物开发时，对供应链的选择有何考量？

A：针对供应链的选择，我们主要集中在单体供应的企业，并考虑了包括梁总提到的那家企业在内的多家企业。目前整体产品价格有所下降，这也是未来发展的方向之一。由于价格趋低，供应链必须跟上，我对供应链方面保持乐观态度。

Q：在CM机登记的商业化问题上，悦康药业有哪些考量？

A：虽然目前并不完全清楚有关CM机的具体指导原则，但通过了解，CM机的管理方式与化学药相似。只要符合化学药的指导原则及要求，它不会成为商业化的障碍。而关于参与全球引导FDA方面的指引，尽管中国公司之前很少参与，但如果有机会，我们会寻求参与。总体上来说，我们不认为CM机登记指引对于商业化将是一个障碍。

Q：公司以前的平台技术与专利合作情况怎样？目前技术自主研发能力如何？

A：我们自主研发的技术包括第一个瑞博的平台和修饰平台，在早期与labtechnology进行了lmp方面的合作，使我们在相关领域达到了全球领先的水平。目前所有的开发都是独立进行，包括和一定规模企业的合作。所有新的修士、新的技术都可以在瑞博完成，无需外包，这体现了我们在自主研发能力上的优势。

Q：未来在肝内和其他疾病领域的药物开发规划是什么？

A：从肝内药物的开发进展来看，今年和明年，我们将会在肝外疾病领域布局不少品种。同时，我们也在关注其他两家处于前沿的公司在脑和肺方面的药物开发与布局。结合我们过去在戛纳平台上的经验和对行业进展的了解，我们认为肝外品种爆发的时点即将来临。

Q：对于将来可能用于肝外疾病的技术，悦康药业有何考量？

A：我们目前的布局包括利用配体结合糖、多肽核酸抗体、类抗体和小分子。选择这些技术是基于我们对市场和疾病治疗需求的探索。对于治疗肾脑、肿瘤领域的药物，我们将更加注重其研发。而在已经进入临床的药物中，我们也认为通过创造性的使用，抗体的特异性可以带来优势。展望未来，蛋白药（包括抗体和多肽）和小分子药物的结合使用将是我们的主要策略。

Q：公司选择瑞典作為研發基地的原因？

A：瑞典能够为我们提供丰富的研发资源。我们新加盟的研发团队，包括来自方阿斯利康的30人专家团队，阿斯利康的主要研发中心就在瑞典的哥德堡，所以选择瑞士作为我们的研发基地是显而易见的优势所在。

Q：目前国际形势复杂，悦康药业在选择海外扩张的地区上有什么考虑？

A：欧洲是我们希望找到的一个相对安定的地方，这样我们可以进可攻、退可守。

Q：公司的乙肝小核酸药物研究进展如何？是否有药效研究的数据可以分享？

A：关于乙肝小核酸研究，我们发现现有的药物药效一般。目前，乙肝的功能性治愈是全球重新探索的一个过程。在动物实验中，有的药物能单药实现60%的功能性治愈，但在人体中，单药功能性治愈率比较低，因为人类长时间在乙肝病毒压制下的免疫抑制和动物的免疫干扰完全不同。我们的研究目前聚焦于如何通过各种手段重启人体长期被压制的主动免疫。

Q：未来治疗复杂疾病的策略是什么？是否会采用多靶点协同作用的方法？有无具体的药物研发方向？

A：针对复杂疾病，未来多靶点药物是一个发展方向。例如，针对肿瘤，目前面临的一个主要问题是药物初期有效，但长期会产生抗性。如果可以同时阻断肿瘤细胞多个生长途径，其逃避治疗的可能性会极低。这个策略不是空想，已经在HIV治疗中得到验证。再比如，针对高血脂，我们可以开发同时针对高甘油三酯和高胆固醇的双靶点药物。在疾病治疗中，如果对每个病人的具体基因变化进行探索过于繁琐，我们可以考虑采用多靶点药物，针对多个相关基因，从而覆盖更多的患者群体。

Q：公司研发的核酸药物成药性如何？靶点筛选到药物研发的效率和成功率怎样？药物进入市场的速度感觉缓慢，最核心的难点是什么？

A：核酸药物成药性相对较高，但临床实践阶段的一二三期临床试验时间是必须的，这是药物上市的时间瓶颈。小核酸药物是1997年批准的第一代药物，但真正的开发突破发生在2020年之后。目前，前景非常好，预期会有一个爆炸性的发展。另外，ABC技术将抗体和小分子药物结合起来，聚合了它们各自的优势，但这并不是完全颠覆性的革新，因为可以用抗体治疗的疾病类型相对狭窄，这也限制了速度。

Q：有些核酸药物能实现长效治疗，这是什么原因造成的？

A：诺华的英克斯兰作为例子，实现了长效治疗，是因为某些药物有着较长的疗效持续性。但是具体能持续多长时间，还依赖于药物的特性和病患的反应。

Q：公司的产品长效性的原理是什么？影响长效性的因素有哪些？

A：悦康药业的产品长效性原理在于，药物进入细胞后不是独立存在，而是与细胞内的蛋白结合形成沉默复合体，从而在细胞内稳定存在，不易被核酸酶降解。产品长效性的另一影响因素是递送剂量，递送量的增加可以显著延长药效时长。例如，递送10倍临界剂量可以支持的时长约为7%的三倍，而递送100倍临界剂量则可以更进一步延长。在我们的研究中发现，每增加三倍剂量，药效时长可延长2至3个月。

Q：在小核酸药物研发中，化学修饰和技术路径的重要性如何？并且如何评估小核酸药物的成药性和疗效？

A：化学修饰是非常关键的方面，不仅涉及到现有修饰方式的使用，也包括新修饰方式的开发，包括在长效性、高效性和安全性方面等多重考量。至于技术路径，各家公司和研究人员可能有不同的判断。当前主流的趋势是依赖于递送系统的发展，但也有其他技术路径的探索。评估药物成药性和疗效主要依靠数据，不能仅仅根据技术平台或路径的描述来做出判断。从实际数据质量评价药物，是基于药效结果综合判断的关键。

Q：CMC在小核酸药物生产中存在哪些难点？大规模商业化生产会是一个难点吗？生产过程中的同位异构体和杂质问题该如何解决？

A：在小核酸药物生产过程中，确实存在难点，如生产同位异构体和杂质管理。小核酸药物不像一些小分子药物，可能难以做到极高的纯度。审评方面也有难度，尽管不像小分子药物有明确指南，但是产业内已经积累了大量经验，包括官方的审评标准，能够实现较好的控制。虽然CMC的开发难度较大，但所谓的问题都是可以解决的。实际上，解决方案是基于保证药物的安全和质量的可控性。小核酸药物的CMC问题确实比小分子药物要复杂，但规则上按小分子来操作，现有的问题多数已有现成解决方案。

Q：公司的产品相比其他同类产品，在疗效和安全性方面有哪些优势？具体而言，在降胆固醇和乙肝治疗方面，公司的产品如何？

A：针对降胆固醇，公司的产品显示出了更高的效率和安全性。例如，在乙肝治疗领域，公司正在开发的药物在临床试验二期中表现出在一定剂量下能显著降低肝酶的上升，这点相比竞品是有优势的。公司产品在肝酶升高上有比竞品更好的表现，也就是对肝脏损伤的风险更低。在药效和药剂量方面，公司也在努力优化，如实现更低剂量下的良好药效。我们的产品在产业性上表现出了竞争力，特别是在剂量和药效上有所优势。

Q：在乙肝治疗方面，公司采取了怎样的研究方向？是否包含对抗药物耐药性、剂量优化和免疫系统重建的方法？

A：在乙肝治疗研究方面，悦康药业着重评估药物开发的风险，进行系统的研究，并在临床前评估和测试药物，以降低其毒性风险。公司将其药物研发工作重点放在了提高药效的同时降低风险。对于乙肝的治疗，首要目标是达到血浆病毒的清除，其次才是免疫系统的重建，考虑到长期受到免疫压制的乙肝患者需要时间来重建免疫。公司还在寻求联合治疗方法，为功能性治愈铺路。此外，悦康药业在药物开发上注重调整剂量，力求在较低剂量下实现显著效果，并通过激活免疫系统为患者提供更好的治疗结果。公司的目标是实现病毒的清除，并在此基础上重建免疫系统，以实现功能性治愈。