一、主营业务

公司是一家创新驱动型生物制药企业，公司主营业务为抗体药物的研发、生 产与销售，公司在研产品为单克隆抗体药物和双特异性抗体药物。公司在源头创 新方面建立了基于新型噬菌体呈现系统的单抗药物发现技术平台和双特异性抗 体药物发现技术平台两个技术平台；公司在药物开发环节建立了高效的重组抗体 药物工艺开发平台。基于上述平台，公司立项开发了多款单克隆抗体药物和双特 异性抗体药物，其中 GR1501 为国内企业首家提交新药上市申请的抗 IL-17 单克 隆抗体，GR1603 为国内企业首家进入 II 期临床试验的抗 IFNAR1 单克隆抗体， GR1801 是国内首家进入临床的抗狂犬病病毒 G 蛋白双特异性抗体，GR1901 为 国内首家启动 I 期临床试验的抗 CD3×CD123 双特异性抗体。公司整合资本、人 才和技术优势，完善从分子发现、工艺开发与质量研究、临床研究到产业化实施 的全链条平台，加快产业化基地建设，致力于为患者持续提供可信赖、可负担的 生物技术药物，满足人民群众未被满足的临床需求。

截至本招股说明书签署日，公司 1 个产品（1 个适应症）已提交新药上市申 请，7 个产品（11 个适应症）已进入临床研究阶段，临床适应症涵盖中重度斑块 状银屑病、中轴型脊柱关节炎、系统性红斑狼疮、中重度特应性皮炎、哮喘、慢 性鼻窦炎伴鼻息肉、慢性自发性荨麻疹、狂犬病被动免疫、多发性骨髓瘤和急性 髓系白血病等多个治疗领域，其中 GR1501 针对中重度斑块状银屑病适应症已提 交新药上市申请；GR1501 用于治疗放射学阳性中轴型脊柱关节炎处于 III 期临 床试验阶段、GR1501 用于治疗狼疮性肾炎适应症已取得药物临床试验批准通知 书；GR1603 用于系统性红斑狼疮处于 II 期临床试验；GR1801 用于疑似狂犬病 病毒暴露后的被动免疫处于 III 期临床试验阶段；GR1802 用于中重度哮喘、中 重度特应性皮炎和慢性鼻窦炎伴鼻息肉处于 II 期临床试验阶段，慢性自发性荨 麻疹 II 期临床试验已获伦理批准，等待启动入组，还有 3 个产品（3 个适应症） 处于 I 期临床试验阶段，1 个产品已提交 IND 申请，4 个产品处于临床前研究阶 段。

（二）主要产品情况

截至本招股说明书签署日，公司立项开发的产品 12 个，具体情况如下：

1、自身免疫性疾病领域

（1）GR1501

1）产品概述

GR1501 是一款由公司自主研发的重组全人源抗 IL-17A 单克隆抗体，通用 名为赛立奇单抗（Xeligekimab），注册分类为治疗用生物制品 1 类，已取得抗 体分子结构专利，作用靶点为 IL-17A。GR1501 于 2018 年 4 月获得国家食品药 品监督管理总局（现为国家药品监督管理局）颁发的《药物临床试验批件》，批 准开展适应症为斑块状银屑病的临床试验。2019 年 12 月，获得国家药品监督管 理局同意开展中轴型脊柱关节炎适应症的临床试验通知书。2022 年 8 月，公司 获得国家药品监督管理局同意开展狼疮性肾炎的药物临床试验批准通知书。

2）作用机理

哺乳动物的白细胞介素 17（IL-17）家族有 6 个成员，分别命名为 IL-17A～ F，他们在宿主免疫防御和慢性炎症疾病中起着重要的作用。研究发现 IL-17A， IL-17E 和 IL-17F 是重要的促炎因子，其中 IL-17A 在患有斑块状银屑病、中轴型 脊柱关节炎等自身免疫性疾病的患者体内大量表达。IL-17A 通过与 IL-17RA （IL-17A 受体）结合，诱导白细胞介素-6（IL-6）、趋化因子 CXCL1 等下游细 胞因子或趋化因子的释放，继而诱发炎症产生或放大炎性症状。

GR1501 通过抗体特异性结合血清中的 IL-17A 蛋白，阻断 IL-17A 与 IL-17RA 的结合，抑制炎症的发生和发展，从而对 IL-17A 过表达的斑块状银屑病、中轴 型脊柱关节炎等自身免疫性疾病达到治疗效果。

3）GR1501 的非临床研究情况

临床前主要药效学研究结果显示：GR1501 能选择性地与 IL-17A 结合，阻 断 IL-17A 与 IL-17RA 的结合，抑制 IL-17RA 的下游信号转导；抑制 IL-17A 诱 导的炎性反应的发生和发展；其疗效与 Secukinumab 相当。

在临床前安全性评价中，通过组织交叉反应试验、食蟹猴单次给药毒性试验、 食蟹猴重复给药毒性试验等安全性评价试验确定了 GR1501 的安全性特征：在食 蟹猴单次皮下注射给药试验中，受试动物对 GR1501 的最大耐受剂量（MTD）≥400 mg/kg。在食蟹猴重复给药实验中，NOAEL 值为 150mg/kg。

以上研究结果表明，GR1501 治疗靶点明确、疗效确切、安全性良好。

4）GR1501 中重度斑块状银屑病适应症的临床研究情况

截至本招股说明书签署日，GR1501 共登记 3 项中重度斑块状银屑病适应症 的临床试验，具体情况如下：

①I 期临床试验（GR1501-001）主要结果如下：

中国斑块状银屑病患者单次皮下注射 10mg~200mg 和多次皮下注射 60mg~150mg 的 GR1501 注射液，安全性和耐受性良好。

受试者单次皮下注射不同剂量 GR1501 注射液（10mg、30mg、60mg、100mg、 150mg 和 200mg）后，其体内药物暴露量（AUC0-t）和达峰浓度 Cmax 随着给药 剂量的增加而比例性增加，呈线性动力学特征；受试者多次皮下注射不同剂量 （60mg、100mg 和 150mg），体内出现明显的药物蓄积。

GR1501 注射液单次皮下注射给药量为 100mg 以上，在给药后第 42 天开始 获得 PASI75 应答，随着给药剂量的增加获得 PASI75 应答的受试者比例增加；给药量为 150mg 以上，在给药后第 42 天开始获得 PASI90 应答，200mg 组在给 药后第 15 天开始有受试者获得 sPGA 应答。多次给药第 4 周期的第 14 天，60mg、 100mg 和 150mg 剂量组均有 50%以上的受试者获得 PASI75、PASI90 和 sPGA 应 答。GR1501 注射液对斑块状银屑病患者有治疗作用，推测临床有效性探索剂量 为 100mg、150mg 或 200mg。

GR1501 注射液仅 1 例受试者报告 ADA 阳性，且安慰剂组也有 1 例受试者 ADA 阳性，不能排除 ADA 假阳性的可能。该药物在本临床试验中表现出较低的 免疫原性。

②高剂量组 I 期临床试验（GR1501-003）主要结果如下：

中国中重度斑块状银屑病患者单次皮下注射 300mg 和多次皮下注射 200mg-300mg 的 GR1501 注射液，安全性和耐受性良好。

GR1501 注射液单次给药 300mg 后，血药浓度达峰时间约为 8 天（中位值）， 与 GR1501-001 剂量递增试验中报告的 10-200mg 的达峰时间近似。不同剂量 （200mg 和 300mg）多次皮下注射给药，患者体内 GR1501 有明显的蓄积。

GR1501 注射液 200mg、300mg 剂量范围内，结合安全性和初步疗效探索结 果，提示安全、有效，可以作为后续开发的拟用剂量。

GR1501 注射液 200mg、300mg 剂量下本试验观察周期内未观察到 ADA 阳 性，提示该试验药物免疫原性较低。

③II 期临床试验（GR1501-001）期中分析总结报告如下：

本试验旨在考查不同给药模式下，100mg-200mg 的 GR1501 注射液在斑块状 银屑病患者中的安全性、有效性。初步数据表明，现有人群治疗模式下，GR1501 注射液具有良好的安全性、有效性，且免疫原性低。

结合本阶段临床试验安全性、有效性数据，以及 GR1501-003 试验的疗效数 据，并根据暴露-反应分析等结果，推荐采用 200mg、Q2W 作为下一阶段临床试 验前 12 周给药方案。

II 期临床试验期中有效性分析表明，在 100mg-200mg 剂量组 12 周时 PASI75 应答率（FAS）达到 86.0%-89.8%，而同期安慰剂 PASI75 应答率仅为 2.0%。达到主要临床终点。

随着给药时间的延长，PASI75 的受试者应答率逐渐增加，同样的治疗趋势 也表现在 PASI90、sPGA（0-1 分）上。

治疗期间的不良事件、不良反应的严重程度多为 1-2 级，不良事件、1-2 级 不良事件、3-5 级不良事件、重要不良事件、严重不良事件等指标的组间比较差 异均无统计学意义（P>0.05）。未发生与药物相关的严重不良事件。

④II 期临床试验（GR1501-001 病例扩展研究阶段）终期分析总结报告主要 结果如下：

GR1501-001（病例扩展研究阶段，II 期）临床试验共入组 199 例受试者。 GR1501 注射液 12 周治疗有效的受试者，12 周后采用 200mg 剂量每四周给药一 次治疗，在第 52 周 PASI75 应答率达到 98.8%；对于 12 周治疗无效/部分有效的 受试者，12 周后采用 200mg 剂量每四周给药一次治疗，在第 52 周时 PASI75 应 答率达到 82.4%；上述结果提示：对于短期治疗效果不满意的受试者持续用药仍 可以显著提高治疗效果；同时对于治疗有效的受试者长期用药也可以维持良好的 治疗效果。

安全性方面：治疗随访至 60 周，入组 199 例受试者，大多数不良事件严重 程度均为 1-2 级。共报告 8 例次严重不良事件，其中：12 周内共报告 4 例次严重 不良事件（其中安慰组报告 1 例（1/49））、试验组报告 3 例（3/150），均判断 与药物无关；GR1501 注射液长期用药随访期间（12-60 周）共新增 4 例次严重 不良事件报告，其中 1 例经中心研究者判断与药物有关（经主要研究者和申办方 结合既往病史判断与药物无关）、3 例判断与药物无关。

上述结果提示 GR1501 注射液长期用药安全性好、治疗效果良好。GR1501 注射液 II 期临床试验结果符合预期。

5）GR1501 中轴型脊柱关节炎适应症的临床研究情况

临床试验登记具体情况如下：

II 期临床试验（GR1501-002）的主要结果如下：

II 期临床试验有效性表明在 100mg-300mg 剂量组：16 周时 FAS 集（FAS 填 补）下 ASAS20 应答率达到 72.5%-77.5%，安慰剂 ASAS20 应答率为 52.5%，达 到主要临床终点。试验药物整体的安全性、耐受性良好。支持继续开展活动性中 轴型脊柱关节炎适应症的 III 期临床试验。

6）GR1501 狼疮性肾炎适应症的临床研究情况

2022 年 8 月，公司获得国家药品监督管理局同意 GR1501 注射液开展狼疮 性肾炎的药物临床试验批准通知书。GR1501 狼疮性肾炎适应症的 II 期临床试验 已获得组长单位伦理委员会批准，等待启动中。

7）GR1501 的研究进展及上市计划

①中重度斑块状银屑病研究进展及上市计划

GR1501 已经完成中重度斑块状银屑病的 III 期临床试验，III 期临床试验方 案如下：

GR1501 产品的最新随访总结数据如下：

主要终点指标（FAS 集）：第 12 周达到 PASI75 的受试者比例试验组为 90.7%， 安慰剂对照组为 8.6%；第 12 周达到 PGA（0~1）的受试者比例试验组为 74.4%， 安慰剂对照组为 3.6%。达到主要临床终点（P<0.001）。

24 周疗效数据：试验组采用 GR1501 注射液 200mg Q4W 维持治疗，第 24 周达到 PASI75 的受试者比例为 98.6%、第 24 周达到 PGA（0~1）的受试者比例 为 84.4%。

52 周长期疗效数据：试验组采用 GR1501 注射液 200mg Q4W 维持治疗，第 52 周达到 PASI75 的受试者比例为 96.5%、第 52 周达到 PGA（0~1）的受试者比 例为 83.7%。24 周、52 周疗效数据表明，继续用药可以持续提高治疗效果。

公司 GR1501 中重度斑块状银屑病适应症已于 2023 年 3 月提交新药上市申 请，预计 2024 年初获批上市。

②中轴型脊柱关节炎研究进展及上市计划

i、放射学阳性中轴型脊柱关节炎

GR1501 已经完成放射学阳性中轴型脊柱关节炎的 III 期临床试验的入组工 作，方案如下：

2023 年 1 月已完成入组，计划 2024 年二季度完成 III 期临床试验并提交上市申请。计划 2025 年三季度，GR1501 放射学阳性中轴型脊柱关节炎适应症获 批上市。

ii、放射学阴性中轴型脊柱关节炎

2022 年 08 月 19 日，公司就放射学阴性中轴型脊柱关节炎适应症向 CDE 递 交临床试验申请，计划 2023 年上半年启动临床试验，预计 2028 年三季度完成 III 期临床试验并提交上市申请。预计 2029 年底获批上市。

③狼疮性肾炎研究进展及上市计划

2022 年 8 月，公司取得了狼疮性肾炎的药物临床试验批准通知书，截至本 招股说明书签署日，已获得组长单位 II 期临床试验伦理批件，临床试验处于准 备启动阶段。

8）GR1501 的产品特点

①分子设计差异化

GR1501 注射液是基于新型噬菌体呈现系统的单抗药物发现技术平台开发的 高亲和力、全人源（IgG4 亚型）抗人 IL-17A 单克隆抗体。GR1501 与抗 IL-17 单克隆抗体药物分子设计对比如下：

②细胞学试验显示抑制炎症因子效果良好

临床前细胞学试验显示，GR1501 注射液能有效抑制 IL-17A，IL-17A/F 诱导 HDFa 细胞（成人真皮成纤维细胞）、HaCaT 细胞（人永生化表皮细胞）和 FLS-RA 细胞（类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞）产生的 CXCL1 和 IL-6，在试验条件下 呈明显量效关系，且与 IL-17A 抗体上市药物司库奇尤单抗（Secukinumab）相当。

③动物模型显示免疫原性低，安全性好

GR1501 的临床前研究显示：GR1501 食蟹猴 13 周和 26 周皮下重复给药试 验中剂量 15～150mg/kg，QW，其 NOAEL 均为 150mg/kg，抗药抗体（ADA） 发生率分别为 3.3%和 6.6%。

④临床试验显示 GR1501 药效良好

全分析集提示：GR1501 产品 200mg 组 16 周在 ASAS20 应答为 75.0%， GR1501 产品药效良好。

⑤工艺成熟、质量可控

公司抗体产业化基地建设一期工程已于 2019 年建设完成并获得《药品生产 许可证》，具备 4,400L 规模（2*2,000L 和 2*200L）的原液生产能力。公司在该 车间完成了 GR1501 产品的工艺放大工作，基本锁定了 GR1501 产品 2,000L 商 业化生产规模的生产工艺。目前 GR1501 注射液的产能为 182 万支/年。

9）GR1501 的目标市场及竞争格局

①斑块状银屑病

i、银屑病概述

银屑病是一种遗传与环境共同作用诱发的免疫介导的慢性、复发性、炎症性、 系统性疾病，典型临床表现为鳞屑性红斑或斑块，局限或广泛分布，无传染性， 治疗困难，常罹患终身。银屑病的病因涉及遗传、免疫、环境等多种因素，通过 以 T 淋巴细胞介导为主、多种免疫细胞共同参与的免疫反应引起角质形成细胞过 度增殖或关节滑膜细胞与软骨细胞发生炎症。

ii、流行病学数据

中国银屑病诊疗指南（2018 完整版）显示：银屑病患病率在中国各地有一 定差异，2008 年中国 6 省市银屑病流行病学调查结果为 0.47%，2017 年西南 4 省市银屑病流行病学调查结果为 0.5%。

②中轴型脊柱关节炎

i、中轴型脊柱关节炎概述

中轴型脊柱关节炎主要包括两类：放射学中轴型脊柱关节炎（主要指：强直 性脊柱炎（AS））和放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）。随着对疾病 认识的深入，AS 逐渐被 axSpA 取代诊疗指南。

中轴型脊柱关节炎（axSpA）是一种慢性炎症主要累及脊柱和骶髂关节，伴 或不伴脊柱关节外表现，包括：外周关节炎、肌腱端炎、虹膜炎、银屑病和炎症 性肠炎。中轴型脊柱关节炎表现为：疼痛明显、僵硬和关节功能丧失。重要的是， 中轴型脊柱关节炎患者同时可能伴随骨质疏松、心血管疾病、纤维组织肌痛、抑 郁等合并症，增加了疾病负担并导致病情管理的复杂性。

ii、流行病学数据

中国一项 13,315 名汉族人群腰痛及中轴型脊柱关节炎的流行病学调查研究 结果显示，axSpA 的成人患病率约为 0.507%。

③临床需求及市场容量

i、IL-17 靶点抗体药物对斑块状银屑病有着良好的治疗效果

银屑病的治疗目的以控制症状、改善患者生活质量为主。银屑病的治疗方案 应根据患者症状确定，轻度以外用治疗为主，中重度可使用系统治疗，对传统系 统性药物治疗效果欠佳的患者可适当选择靶向生物制剂治疗。外用治疗药物主要 包括：维生素 D3 衍生物和糖皮质激素等；传统系统性药物主要包括：阿维 A、 甲氨蝶呤和环孢素等；生物制品主要包括：阿达木单抗、乌司奴单抗、司库奇尤 单抗和古塞奇尤单抗等。相对 TNF-α 拮抗剂，《中国银屑病生物制剂治疗指南 （2021）》指出，对于有罹患结核病、乙型肝炎、心衰的高风险因素或有既往病 史者，IL-17A 拮抗剂和 IL-12/23 拮抗剂的安全性优于 TNF-α 拮抗剂。海外研究 结果显示，司库奇尤单抗（IL-17 拮抗剂）优于依那西普（TNF-α 拮抗剂）和乌 司奴单抗（IL-12/23 拮抗剂），古塞奇尤单抗（IL-23 拮抗剂）48 周 PASI90 应 答率和 PASI100 应答率优于司库奇尤单抗（IL-17A 拮抗剂）。国内已经上市的 银屑病药物治疗效果对比情况如下：

注：古塞奇尤单抗药品说明书的数据为头对头研究数据，数据显示：12 周和 48 周 PASI75 应答率，古塞奇尤单抗与司库奇尤单抗相当；12 周 PASI90 应答率，司库奇尤单抗略高于古 塞奇尤单抗；48 周 PASI90 应答率，古塞奇尤单抗高于司库奇尤单抗，48 周 PASI100 应答 率，古塞奇尤单抗高于司库奇尤单抗。

注 1：用药频次来源于各产品说明书；

注 2：中标价来源于全国 31 个省自治区直辖市的药品招标信息，为该产品 2022 年最新 中标价；

注 3：医保信息来源于国家医保（2022 版）；

4：本维莫德主要用于轻至中度稳定性寻常型银屑病，因此未纳入比较。

目前已经上市药品中，IL-17 靶点抗体药物对银屑病有着良好的治疗效果。 2019 年以来，IL-17 靶点抗体药物司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗利尤单抗陆 续在国内上市，IL-17 靶点抗体药物治疗效果较好。由于 IL-17 靶点抗体药物价 格较高、渗透率较低，银屑病的治疗领域仍存在巨大的临床需求。

ii、IL-17A 靶点抗体药物对中轴型脊柱关节炎有着良好的治疗效果

根据《中轴型脊柱关节炎诊断和治疗的专家共识》，ax-SpA 主要药物治疗 包括非甾体类抗炎镇痛药（NSAIDs）、改善病情抗风湿类药物（DMARDs）、 皮质类固醇药物（不推荐长期大量使用）、肿瘤坏死因子拮抗剂（TNFi）和 IL-17 抑制剂等。中轴型脊柱关节炎药物治疗效果对比情况如下：

注：上述数据非头对头研究数据，数据之间不能做简单比较。

在已经上市药品中，IL-17 靶点抗体药物的 16 周临床疗效与抗 TNF-α 抗体 药物相当，IL-17 靶点抗体药物对中轴型脊柱关节炎有着良好的治疗效果。目前， 各国和地区指南中均推荐生物制剂（TNFi 药物、IL-17 靶点抗体药物等）作为中 轴型脊柱关节炎治疗药物。由于 IL-17 靶点抗体价格较高、渗透率较低，中轴型 脊柱关节炎的治疗领域仍存在巨大的临床需求。

iii、IL-17 靶点抗体药物市场空间广阔

由于 IL-17 靶点抗体药物对银屑病和中轴型脊柱关节炎等适应症具有较好的 治疗效果，全球 IL-17 靶点抗体药物销量快速增长。以司库奇尤单抗为例，其全 球销售收入从 2019 年的 35.51 亿美元增长到 2021 年的 47.18 亿美元，稳居全球 畅销药前 30 名。

根据流行病学数据，我国有银屑病患者约 570 万人，中轴型脊柱关节炎成年 人患者约 560 万人，IL-17 靶点抗体药物对上述疾病有着良好的治疗效果，2019 年 4 月司库奇尤单抗在中国获批上市，2020 年和 2021 年中国销售额分别约 5 亿 元和 15 亿元。随着药品价格的下降和渗透率的提高，预计 IL-17 靶点抗体药物 市场空间巨大。

④竞争格局

截至本招股说明书签署日，中重度斑块状银屑病和中轴型脊柱关节炎适应症的生物制品市场竞争激烈。国内已上市及在研的银屑病适应症生物制品如下：

以 IL-17A 拮抗剂来看，国内已有 3 个同靶点品种上市；以包含 TNF-α、 IL-12/23 和 IL-17A 靶点药物合计来看，国内已有 21 个4该适应症领域的生物制 品上市。中重度斑块状银屑病和中轴型脊柱关节炎适应症领域药品较多，且大部 分药品都已经进入医保，该适应症领域市场成熟度高，市场已经充分竞争。

10）知识产权情况

公司已经申请了 GR1501 的分子结构专利，其中中国专利的申请日为 2015 年 3 月，授权日为 2018 年 5 月，专利到期日为 2035 年 3 月。GR1501 的主要专 利申请和授权情况如下：

（2）GR1802

1）产品概述

GR1802 是一款由公司自主研发的重组全人源抗 IL-4Rα 单克隆抗体，注册分 类为治疗用生物制品 1 类，已获得抗体分子结构专利，作用靶点为 IL-4Rα。 GR1802 于 2020 年 4 月先后获得国家药品监督管理局同意开展哮喘、中重度特 应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉适应症的药物临床试验批准通知书，于 2022 年 12 月获得慢性自发性荨麻疹适应症的临床试验批准通知书。

2）作用机理

IL-4 由 Th2 细胞分泌，参与 Th2 介导的免疫应答，具有广泛的生物学活性， 包括刺激 T 细胞、肥大细胞、粒细胞、巨核细胞和红细胞增殖。相关基础研究表 明，IL-4 和 IL-13 是参与哮喘和中重度特应性皮炎等疾病发生发展的重要免疫介 质，两者与共受体 IL-4R 的结合传导下游信号，而下游信号的过度激活会导致各 种疾病的持续发展。GR1802 能选择性结合 IL-4Rα，同时阻断 IL-4 和 IL-13 信号 通路。

3）GR1802 的非临床研究情况

临床前主要药效学研究显示：GR1802 能特异性结合细胞表面人 IL-4Rα，阻 断 IL-4、IL-13 与 IL-4Rα 的结合，抑制下游 STAT6 磷酸化，抑制 CD23 上调， 从而抑制由 IL-4 或 IL-13 介导的 Th2 型过敏性反应。

体内药效学实验采用 B-hIL-4/hIL-4RA 双人源化小鼠建立哮喘模型和特应性 皮炎模型，结果显示，与模型组相比，GR1802 各用药组均良好改善模型动物的 临床症状和实验室指标，具有明确的量效关系，与参比药物 Dupilumab 疗效相当。

在临床前安全性评价中，食蟹猴单次皮下注射给药实验的最大耐受剂量 （MTD）≥302.2 mg/kg，食蟹猴皮下注射重复给药毒性实验的 NOAEL 值为 151.1 mg/kg，安全性良好。

4）GR1802 的临床研究情况

I 期临床试验（GR1802-001）结果如下：

中国健康受试者单次皮下注射 GR1802 注射液 75-900mg，安全性和耐受性 良好，免疫原性良好。药代动力学提示，Cmax 随着给药剂量的增加而比例性增加， 呈线性动力学特征；AUC 在较低的剂量范围内以高于剂量成比例的方式增加，在较高剂量范围内基本随着剂量成比例的方式增加。各试验组受试者在第 15 天 的血清 II 型炎症生物标志物 TARC 浓度均较基线降低。

5）GR1802 的研究进展及上市计划

①哮喘适应症研究进展及上市计划

GR1802 已经完成健康受试者的 I 期临床试验，已经启动中重度哮喘适应症 的 II 期临床试验，方案如下：

②中重度特应性皮炎适应症研究进展及上市计划

GR1802 已经完成健康受试者的 I 期临床试验，正在进行中重度特应性皮炎 适应症的 II 期临床试验，方案如下：

2022 年 2 月，GR1802-002 临床试验完成 Ib、II 期受试者入组，公司预计 2023 年四季度开展中重度特应性皮炎适应症的 III 期临床试验，2026 年 GR1802 中重度特应性皮炎适应症获批上市。

③慢性鼻窦炎伴鼻息肉适应症研究进展及上市计划

GR1802 已经完成 I 期临床试验，慢性鼻窦炎伴鼻息肉适应症 II 期临床试验 处于受试者入组阶段，预计 2027 年 GR1802 慢性鼻窦炎伴鼻息肉适应症获批上 市。

④慢性自发性荨麻疹适应症研究进展及上市计划

GR1802 用于治疗慢性自发性荨麻疹适应症于 2022 年 12 月获得药物临床试 验批准通知书、组长单位伦理批件，预计 2028 年 GR1802 慢性自发性荨麻疹适 应症获批上市。

6）GR1802 的产品特点

①对 IL-4、IL-13 信号传导有显著的抑制活性

GR1802 注射液具有亲和力高、特异性强的特点，与人 IL-4R 的亲和常数为 4.8*10-10M。在对 TF-1 细胞的抑制增殖实验中，GR1802 对 IL-4 和 IL-13 的信号 传导抑制活性的 IC50 分别为 0.083ng/ml 和 0.262ng/ml。

②动物模型药效显著

在 B-hIL-4/hIL-4RA 双人源化小鼠建立哮喘模型和特应性皮炎模型上， GR1802 各剂量组均能显著改善模型动物的临床症状和实验室指标，具有明确的 量效关系，与同剂量的度普利尤单抗药效相当。

7）GR1802 的目标市场

①哮喘适应症的目标市场

i、哮喘概述

哮喘是由多种细胞以及细胞组分参与的慢性气道炎症性疾病，临床表现为反 复发作的喘息、气急，伴或不伴胸闷或咳嗽等症状，同时伴有气道高反应性和可 变的气流受限，随着病程延长可导致气道结构改变，即气道重塑。

ii、流行病学情况

2012-2015 年，在中国 10 个省市进行的“中国肺健康研究”，调查结果显示 我国 20 岁及以上人群的哮喘患病率为 4.2%，其中 26.2%的哮喘患者已经存在不 可逆的气流受限。按照 2015 年的全国人口普查数据推算，我国 20 岁以上人群应该有 4,570 万哮喘患者。

iii、度普利尤单抗在哮喘治疗上具有良好的效果

目前哮喘的治疗药物主要包括吸入糖皮质激素（ICS）、长效 β2 受体激动剂 （LABA）、ICS+LABA 复合制剂和抗哮喘生物药。哮喘主要治疗药物的基本情 况如下：

治疗哮喘的药物可以分为控制药物和缓解药物，以及重度哮喘的附加治疗药 物。控制药物：需要每天使用并长时间维持的药物，这些药物主要通过抗炎作用 使哮喘维持临床控制，其中包括吸入性糖皮质激素、全身性激素、白三烯调节剂、 长效 β2 受体激动剂、缓释茶碱、甲磺司特、色甘酸钠等。缓解药物：又称急救 药物，这些药物在有症状时按需使用，通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症 状，包括速效吸入和短效口服 β2 受体激动剂、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱 和全身性激素等。重度哮喘的附加治疗药物：主要为生物靶向药物，如抗 IgE 单 克隆抗体、抗 IL-5 单克隆抗体、抗 IL-5 受体单克隆抗体和抗 IL-4 受体单克隆抗 体等，目前国内上市的生物制剂仅奥马珠单抗。根据度普利尤单抗在境外的临床 研究数据，度普利尤单抗在哮喘治疗上具有良好的效果。度普利尤单抗虽然在中 国上市，但是并未获批哮喘适应症。哮喘治疗仍存在未被满足的临床需求。

②特应性皮炎适应症的目标市场

i、特应性皮炎概述

特应性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）也称为特应性湿疹或湿疹，是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病。该病呈慢性经过，临床表现多种多样，最基本的特 征是皮肤干燥、慢性湿疹样皮损和明显瘙痒。

ii、流行病学情况

中国一般人群的特应性皮炎患病率为 7.8%。特应性皮炎的患病率受遗传、 免疫、感染、环境、精神等多种因素影响，未来我国特应性皮炎的患病率可能以 0.6%的速度逐年增长，数量由 2016 年的 2,114 万人增长到 2020 年的 2,182 万人， 预计 2030 年将达到 2,210 万人。

iii、度普利尤单抗对特应性皮炎疗效显著

目前特应性皮炎的治疗药物包括外用糖皮质激素、外用免疫抑制剂、系统用 免疫抑制剂和生物制品等。特应性皮炎主要治疗药物基本情况如下：

目前特应性皮炎的治疗仍然以外部用药如局部外用糖皮质激素，口服糖皮质 激素和免疫抑制剂为主，缺乏有效且安全的手段。2020 年 6 月 IL-4R 抗体药物 度普利尤单抗注射液国内上市，度普利尤单抗疗效显著，但价格较高，渗透率较 低，特应性皮炎的治疗仍存在巨大的临床需求。

③慢性鼻窦炎伴鼻息肉适应症的目标市场

i、慢性鼻窦炎伴鼻息肉概述

慢性鼻窦炎是鼻窦黏膜的慢性炎性疾病，在临床上可以分为慢性鼻窦炎不伴 鼻息肉和慢性鼻窦炎伴有鼻息肉。慢性鼻窦炎伴有鼻息肉是一种严重的慢性鼻窦炎，占慢性鼻窦炎患者的 25%-30%。主要临床症状为鼻塞，黏性或黏脓性鼻涕。 次要临床症状为头面部胀痛，嗅觉减退或丧失。

ii、流行病学情况

中国 7 个不同区域代表性城市的多中心慢性鼻窦炎流行病学调查数据表明， 中国人群慢性鼻窦炎总体患病率为 8%，慢性鼻窦炎伴鼻息肉占慢性鼻窦炎的比 例约为 25%。

iii、度普利尤单抗对慢性鼻窦炎伴有鼻息肉疗效显著

目前慢性鼻窦炎伴鼻息肉的治疗药物主要以鼻用糖皮质激素和生物制品为 主。慢性鼻窦炎伴鼻息肉主要治疗药物的基本情况如下：

慢性鼻窦炎伴鼻息肉是一种难治性疾病，患者通常需要通过长期的治疗计划 来控制症状，治疗的目标是减轻临床症状，减少并发症的产生。在糖皮质激素治 疗无效的基础上选择使用生物制剂，特别是针对难治性慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者。 欧洲《European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps》建议在符合单 克隆抗体治疗标准的慢性鼻炎伴鼻息肉患者中使用IL5单抗及抗IL4/IL13单抗治 疗。截至目前，美泊利珠单抗和度普利尤单抗注射液均尚未在国内获批慢性鼻炎 伴鼻息肉适应症，该领域仍存在未被满足的临床需求。

④市场容量

从全球来看，由于 IL-4R 抗体治疗效果较好，全球 IL-4R 抗体销量快速增长， 全球唯一上市的 IL-4R 抗体药物度普利尤单抗全球销售收入从 2019 年的 20.74 亿美元增长到 2021 年的 61.98 亿美元，位居全球畅销药前 30 名。

2020 年 6 月度普利尤单抗在中国获批上市，2021 年即实现中国市场约 6 亿元的销售额。随着药品价格的下降和渗透率的提高，预计 IL-4R 抗体药物市场空 间巨大。

截至本招股说明书签署日，国内已上市及在研的特应性皮炎适应症生物制品 如下：

截至本招股说明书签署日，国内尚无用于治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉适应症的 生物制品获批上市，在研生物制品如下：

9）知识产权情况

公司已经申请了 GR1802 的分子结构专利，其中中国专利的申请日为 2018 年 4 月，授权日为 2019 年 8 月，专利到期日为 2038 年 4 月。GR1802 的主要专 利申请和授权情况如下：

（3）GR1603

1）产品概述

GR1603 是一款由公司自主研发的重组全人源抗 IFNAR1 单克隆抗体，注册 分类为治疗用生物制品 1 类，已获得抗体分子结构专利，作用靶点为 IFNAR1。 GR1603 于 2020 年 12 月获得国家药品监督管理局关于开展系统性红斑狼疮适应 症的药物临床试验批准通知书。

2）作用机理

IFNAR 包括 IFNAR1 和 IFNAR2，是 I 型干扰素共有的受体。当 I 型干扰素 与受体结合后，IFNAR1 和 IFNAR2 会活化并形成特定的跨膜蛋白复合物。活化 的 IFNAR1 与酪氨酸激酶 2（TYK2）结合，IFNR2 与酪氨酸激酶 1（JAK1）结 合，引起 IFNAR2 上酪氨酸残基 Tyr 磷酸化，Jak 激酶被活化，活化的 Jak 激酶 使受体的胞内结构域磷酸化，随后募集 STAT 蛋白，再由 Jak 激酶磷酸化 STAT 的酪氨酸。活化后的 STAT 蛋白转运至细胞核，与 IFN 刺激反应元件结合，调控 靶基因的转录活化，激活非特异的抗病毒途径和特异的适应性免疫途径，从而发 挥各种生物学活性。

早期对 I 型干扰素的功能研究主要集中在抗病毒感染等先天性免疫。但近年 来，更多的研究提示 I 型干扰素在适应性免疫也有很强的免疫调节作用，包括促 进抗体分泌和支持 T 记忆细胞的功能活性和存活等。尤其最近的研究表明 IFN-α 可以促进树突状细胞（DCs）的成熟或者激活。而且，系统性红斑狼疮（SLE） 等多种自身免疫性疾病都表现出 I 型干扰素过表达。有报道显示临床上 I 型 IFN 用药导致一些自身免疫性疾病的恶化，而且可能在没有自身免疫病史的病人中诱 导 SLE 样症状。此外，研究显示，TMPD（2,6,10,14-tetramethylpentadecane）在 正常小鼠中能够有效诱导系统性红斑狼疮症状，但不能在 IFNAR1 基因缺陷的小 鼠中诱导特异的自身抗体。这些研究都预示 I 型 IFN/IFNAR 信号通路的过度激 活与系统性红斑狼疮（SLE）的发病密切相关。

GR1603 能特异性结合 I 型干扰素受体复合物中的 IFNAR1，不仅阻断 IFNAR 与 IFNα 等 I 型干扰素的结合，而且 GR1603 结合 IFNAR1 可以有效诱导细胞表 面的 IFNAR1 的内化，从而有效抑制 I 型 IFN/IFNAR 信号通路，因而 GR1603 单抗有望用于系统性红斑狼疮（SLE）等多种与 I 型 IFN/IFNAR 信号通路过度激 活相关的疾病治疗。

3）GR1603 的非临床研究情况

临床前主要药效学研究显示：GR1603 与人 IFNAR1 明显结合，显著拮抗 I 型 IFN 诱导的各种生物学活性，其活性与参比药物 Anifrolumab 相当，作用机制 相同。在临床前安全性评价中，食蟹猴静脉注射单次给药 GR1603 注射液的最大 耐受量（MTD）≥1000mg/kg。食蟹猴静脉注射重复给药 GR1603 注射液的 NOAEL≥100mg/kg，安全性良好。

4）GR1603 的临床研究情况

I 期临床试验（GR1603-001）已经完成。

5）GR1603 的研究进展及上市计划

2022 年 3 月，Ib/II 期临床试验（GR1603-002）完成首例受试者入组，2022 年 7 月完成 Ib 全部受试者入组，2022 年 12 月进入 II 期临床试验，预计 2024 年 启动 III 期临床试验。

6）GR1603 的产品特点

①细胞活性高

GR1603 是重组全人源抗 IFNAR1 单克隆抗体，能有效阻断 IFNα 等 I 型干扰 素与其受体结合，抑制下游分子的磷酸化，从而达到抑制相关炎性因子释放的作 用。在细胞活性方面，GR1603 可与靶细胞（如 Daudi 和 HEK-Blue IFN α/β 细胞） 结合，抑制 I 型干扰素（IFNα-2b，IFN-ω）对其的增殖作用。

②安全性好

GR1603 食蟹猴 13 周重复给药毒性试验显示：试验条件下，给药组动物的 一般状态、体重和耗食量、体温、心电图检查、呼吸、血压、眼科检查、血液学 指标、凝血指标、血液生化指标、尿液常规指标、免疫毒性指标、骨髓检查等均 未见与药物相关的异常，不出现副反应的剂量水平（NOAEL）值≥100mg/kg。

7）GR1603 的目标市场及竞争格局

①系统性红斑狼疮概述

系统性红斑狼疮（SLE）是一种原因未明，以多系统或器官病变和血清中出 现多种自身抗体为特征的自身免疫性疾病，本病可能通过遗传、性激素、环境及 免疫学等机制发病，有家族聚居倾向，并且可合并其他自身免疫性疾病。

根据《2020 中国系统性红斑狼疮诊疗指南》，系统性红斑狼疮往往累及全 身多系统、多脏器，且治疗后容易复发。如不及时治疗，可能造成受累脏器的不 可逆损害，最终导致患者死亡。

②流行病学情况

目前全球系统性红斑狼疮患病率为 0~241/10 万，中国大陆地区系统性红斑狼疮患病率约为 30~70/10 万，男女患病比为 1:10-12。我国系统性红斑狼疮患者 由 2016 年的 98 万上升到 2020 年约 103 万，预计 2030 年增长到 109 万。

③未满足临床需求及市场空间

i、系统性红斑狼疮仍存在未被满足的临床需求

根据《2020 中国系统性红斑狼疮诊疗指南》，目前系统性红斑狼疮的治疗 包括糖皮质激素、抗疟药、免疫抑制剂和生物制剂等多种药物，其中激素是系统 性红斑狼疮最常用的基础药物。系统性红斑狼疮药物的主要情况如下：

随着系统性红斑狼疮临床重视度和诊治水平的不断提高，系统性红斑狼疮患 者的生存率得到改善，由既往的急性、高致死性疾病转为慢性、可控性疾病。根据《2020 中国系统性红斑狼疮诊疗指南》，系统性红斑狼疮患者 5 年生存率从 20 世纪 50 年代的 50%至 60%升高至 90 年代的超过 90%，但仍有很大的未被满 足的临床需求，主要表现为：现有疗法仍存在反应率不足、复发风险高、副作用 明显、生物治疗药物选择受到限制以及生物治疗在疾病早期阶段的可及性受到限 制等。系统性红斑狼疮仍存在未被满足的临床需求。

ii、市场容量

根据弗若斯特沙利文报告，2020 年，中国系统性红斑狼疮治疗药物市场达 到 3 亿美元，生物药占比较小。未来，随着我国系统性红斑狼疮生物药产品的不 断推出和生物药临床渗透率的不断提升，中国系统性红斑狼疮生物药市场预期将 快速增加至 2030 年的 32 亿美元。IFNAR1 抗体药物预期具有较好的疗效，预计 将占据一定的市场份额。

④竞争格局

截至本招股说明书签署日，国内已上市和在研的红斑狼疮适应症生物制品如 下：

8）知识产权情况

公司已经申请了 GR1603 的分子结构专利，其中中国专利的申请日为 2016 年 8 月，授权日为 2019 年 2 月，专利到期日为 2036 年 8 月。GR1603 的主要专 利申请和授权情况如下：

（4）GR2002

（5）WM1R3

2、感染性疾病

（1）GR1801

1）产品概述

GR1801 是一款由公司自主研发的重组全人源抗狂犬病病毒（Rabies Virus， RABV）双特异性抗体，注册分类为治疗用生物制品 1 类，已获得抗体分子结构 专利，作用靶点为 RABV 的包膜糖蛋白（Glycoprotein，G 蛋白）的表位 I 和 III。 GR1801 是基于 scFv+Fab 结构的双抗，使用 KIH 技术解决重链错配问题，使用 scFv 融合技术解决轻链错配问题。GR1801 于 2020 年 9 月获得国家药品监督管 理局的药物临床试验批准通知书，同意开展疑似狂犬病病毒暴露后的被动免疫适 应症的临床研究。

狂犬病病毒 G 蛋白是狂犬病病毒最主要的抗原蛋白之一，该蛋白在狂犬病病毒 感染机体过程中发挥着重要的作用：G 蛋白借助于其特定受体（包括烟碱乙酰胆碱 受体（nAchR），神经细胞粘附分子（NCAM）和神经营养因子受体（p75NTR）等） 介导 RABV 病毒的内吞、病毒包膜与细胞膜的融合并将病毒核衣壳释放到细胞质中。 在细胞内的繁殖周期结束后，G 蛋白也参与病毒出芽。GR1801 为结合 G 蛋白上表位 I 和 III 的重组全人源双特异性抗体，通过阻断 G 蛋白与受体的结合，在狂犬疫苗主 动免疫完全发挥保护作用前阻滞病毒对神经的侵染，预防狂犬病。

3）GR1801 的非临床研究情况

临床前主要药效学研究显示：GR1801 对体内外实验中采用的所有毒株（分 布于三个狂犬病毒进化群）均具有中和活性。体内药效学研究表明：在疫苗完全 发挥主动保护作用前，一定剂量的 GR1801 对多种亲缘性较远的狂犬病毒攻毒小 鼠可实现 100%保护。在比格犬攻毒试验中，与阳性对照组（20IU/kg HRIG 和疫 苗联用组）相比，GR1801 和疫苗联用组在免疫早期（7d 前）产生的中和抗体水 平显著高于阳性对照组（p<0.005），且生存率为 100%。

在临床前安全性评价中，SD 大鼠和食蟹猴对单次肌肉注射 GR1801 的最大 耐受剂量（MTD）分别大于 87.2mg/kg 和 43.6mg/kg。SD 大鼠和食蟹猴重复给药 的 NOAEL 值分别为 21.8mg/kg 和 6mg/kg。

4）GR1801 的临床研究情况

GR1801-001 临床试验主要结果如下：

中国健康受试者单次肌肉注射 GR1801 注射液，免疫原性低、安全性和耐受 性良好。

GR1801 注射液单药 0.05mg/kg 剂量下在起效时间、抗体滴度水平、阳性率、 达峰时间上与阳性对照药物 HRIG（人狂犬病免疫球蛋白）相当。

GR1801-002 初步临床试验主要结果如下：

第一阶段：GR1801 注射液无论单药还是联合疫苗使用，耐受性、安全性良 好。同时相对 HRIG 未增加不良事件发生率，与狂犬疫苗联用未增加不良事件的 发生率。

第二阶段：中国健康受试者单次肌肉注射 GR1801 注射液联合疫苗有效，且 GR1801 注射液 0.05mg/kg、0.10mg/kg 剂量下起效迅速，第 1 天即可达到保护水 平，且抗体阳性率均为 100%，抗体滴度水平在前 7 天优于 HRIG 联合疫苗，同 时 14 天后的抗体阳性率与 HRIG 联合疫苗相当。

5）GR1801 的研究进展及上市计划

GR1801 已经完成健康志愿者的 I 期临床试验，II 期临床试验已完成数据库 锁定，正在开展 CSR 的撰写工作；2022 年 4 月公司申请 EOP2 沟通，7 月获得 CDE 沟通意见，完成 III 期临床试验启动前沟通；截至本招股说明书签署日，III 期临床试验已完成首例受试者知情同意书的签署。预计 2025 年四季度，GR1801 疑似狂犬病病毒暴露后的被动免疫适应症获批上市。III 期临床试验方案如下：

6）GR1801 的产品特点

①GR1801 采用创新的双特异性抗体分子结构

GR1801 是全球首个用于狂犬病被动免疫的双特异性抗体，同时靶向 G 蛋白 位点 I 和 III，分子设计满足 WHO 关于抗狂犬病病毒抗体开发的建议——采用针 对不同抗原位点的多株单抗组合成“鸡尾酒式”组合制剂，以保证对不同病毒株 或病毒的不同基因型的有效性。

②GR1801 对多个毒株具有广谱中和活性

在对 3 个狂犬病病毒进化群中的多种狂犬病病毒株的中和试验中，GR1801 显示对试验用所有毒株均具有中和作用。体内试验表明：适当剂量 GR1801 抗体 与致死量病毒中和后，小鼠发病时间明显延后，以 14d（疫苗起效达到保护效果 的时间）为观察终点时，可实现 100%保护。比格犬攻毒保护试验结果表明： 0.02mg/kg 与狂犬病疫苗联用已经可以对攻毒比格犬产生 100%保护，与 HRIG 和 疫苗联用组相当。

③GR1801 生产工艺可控，产品质量稳定均一

“鸡尾酒式”组合制剂需要分别制备不同的单抗然后进行混合，而 GR1801 生产工艺与单一单抗类似，能够避免组合制剂生产过程的工艺复杂性，质量更加 可控。GR1801 系全人源双特异性抗体，采用 CHO 细胞和无血清培养基进行表 达生产，通过分析产品的关键质量属性，研究确定了中试规模下细胞培养、收获、 纯化和病毒灭活等关键工艺参数，可实现产品表达量≥4.0g/L，获得多批次产量 和质量稳定均一的产品。

④GR1801 具备良好的安全性

GR1801 为单一有效组分的重组蛋白制品，可实现对产品杂质和外源因子的 有效控制，避免临床中血液制品带来的潜在风险，解决了血液制品使用中的伦理、 血源感染、免疫原性等问题。

在安全性评价的食蟹猴和 SD 大鼠的单次给药试验中均未见动物出现异常， MTD 分别>43.6mg/kg 和>87.2mg/kg，远高于临床拟用剂量。

⑤GR1801 可尽快达到保护效力，并可实现持续保护

GR1801-002 临床试验结果显示，GR1801 高、低剂量组在第 1 天阳性率分别 为：97.37%、100%；后续 7 天均可达到 100%阳性率。

⑥GR1801 的竞争劣势

GR1801 产品的主要竞争品种为狂犬病人免疫球蛋白，该产品在临床已经应 用几十年，产品成熟、市场接受度高，且该产品目前的销售价格低于国内第一个 上市的狂犬单抗，具有费用低的优点。作为市场后来者，GR1801 产品存在一定 的竞争劣势。

7）GR1801 的目标市场

①狂犬病概述

狂犬病（rabies）是由狂犬病病毒属（lyssavirus）病毒感染引起的一种动物 源性传染病。病毒主要通过破损的皮肤或黏膜侵入人体，临床多以特异性恐风、 恐水、咽肌痉挛、进行性瘫痪等为表现，是我国传染病主要致死病因之一，一旦 发病，病死率几乎 100%，给人类生命健康造成严重威胁。

②暴露后预防处置

人的狂犬病 99%由犬咬伤传播，及时、规范的暴露后预防处置是预防狂犬病 的最有效策略，核心策略包括：伤口的有效冲洗彻底清创、规范接种狂犬病疫苗、 合理使用被动免疫制剂，具体情况如下：

③狂犬病被动免疫与狂犬病主动免疫不能相互替代

被动免疫是机体被动接受抗体、致敏淋巴细胞或其产物所获得的特异性免疫 能力，一般用于治疗，在特殊情况下用于紧急预防。狂犬病被动免疫是暴露后预 防的重要措施之一，其机制是在第一针狂犬病疫苗注射后至机体产生足量抗体前 的窗口期提供即时的免疫保护。“疫苗+被动免疫制剂”是狂犬病暴露后最有效 的处置方式，狂犬病被动免疫与狂犬病主动免疫（疫苗）不能相互替代。

④狂犬病被动免疫产品

狂犬病预防的被动免疫制剂包括马抗狂犬病血清、狂犬病人免疫球蛋白和重 组抗狂犬病病毒单克隆抗体。马抗狂犬病血清因为不良反应较多，目前临床较少 使用，狂犬病人免疫球蛋白是目前临床上主要使用的被动免疫制剂。

抗狂犬病病毒单抗因其具有批间效价差异小、安全性高、可大量制备，有替 代狂犬病人免疫球蛋白和马抗狂犬病血清的潜力。WHO 推荐使用至少包含抗狂 犬病病毒的两种抗体混合物的单克隆抗体“鸡尾酒”，作为狂犬病免疫球蛋白的 替代品用于暴露后预防，以保证单抗制剂对不同病毒株或病毒的不同基因型的有 效性。

⑤流行病学情况

根据《狂犬病预防控制技术指南》，中国每年疑似狂犬病病毒暴露（即被狗 等咬伤的患者）约为 4,000 万人。90%以上的暴露就诊人群为 II 级和 III 级暴露， 其中 III 级暴露约 40%。由此测算，II 级暴露人数为 2,000 万人，III 级暴露人数 为 1,600 万人。

⑥临床需求及市场容量

i、临床需求

由于狂犬病病毒具有高度嗜神经性，致死率高，目前尚无有效治疗手段，预 防措施极其重要。疫苗+免疫球蛋白是目前狂犬病病毒暴露后最有效的处置方式， 但狂犬病人免疫球蛋白为血液制品，来源和供应量有限，价格偏高，并有血源传 播疾病的潜在风险；马抗狂犬病血清人体内半衰期较短，所需注射剂量比狂犬病 人免疫球蛋白高，并有过敏反应甚至血清病的安全性风险。我国不同狂犬病预防 的被动免疫制剂药物情况如下：

我国狂犬病毒仍然保持着较高的暴露率，狂犬病毒暴露后处置被动免疫药品 剂量需求大，开发更安全、更有效的狂犬病毒 II/III 级暴露处置时所需的被动免 疫制剂具有现实意义。

ii、市场容量

高发省份的监测显示，我国 90%以上的狂犬病毒暴露就诊人群为 II 和 III 级 暴露，其中 III 级暴露约 40%。全部暴露者中约 10%未全程接种疫苗；III 级暴露 者中，仅 15%左右使用被动免疫制剂。我国第一个抗狂犬病病毒单抗（奥木替韦 单抗）2022 年一季度上市，尚未有销售数据公开。我国狂犬病毒被动免疫制剂 主要为狂犬病人免疫球蛋白，根据中检院的批签发数量测算，狂犬病毒被动免疫 制剂存量市场空间约为 21 亿元。具体情况如下：

我国狂犬病毒被动免疫制剂渗透率较低，主要原因是产能受限于血液制品的 供应量，产能扩展空间不足，以及医生患者对被动免疫制剂的了解认识程度不够， 对于疾病危害认识不清。

公司 GR1801 不受生物原材料限制，可以批量生产，且产品均一性良好，同 时 GR1801 双抗能够中和两个狂犬病毒 G 蛋白表位，减少了狂犬病毒因 G 蛋白 变异而出现逃逸的风险，也更符合 WHO 的推荐原则。随着人民生活水平的提高 以及安全意识的增强，狂犬病被动免疫制剂重要性逐步在医生和患者中得到充分 认知，GR1801 产品作为有效性和安全性良好的抗狂犬病毒双特异性抗体，预计 未来市场空间广阔。

⑦竞争格局

截至本招股说明书签署日，国内已上市及在研的狂犬病毒被动免疫制剂如下：

8）知识产权情况

公司已经申请了 GR1801 的分子结构专利，其中中国专利的申请日为 2019 年 8 月，授权日为 2020 年 11 月，专利到期日为 2039 年 8 月。GR1801 的主要专 利申请和授权情况如下：

（2）GR2001

（3）GR2201

3、肿瘤领域

（1）GR1803

1）产品概述

GR1803 是一款由公司自主研发的重组人源化抗 BCMA×CD3 双特异性抗体， 注册分类为治疗用生物制品 1 类，已获得抗体分子结构专利，作用靶点为 BCMA 和 CD3。GR1803 于 2022 年 1 月获得国家药品监督管理局同意开展多发性骨髓 瘤适应症的药物临床试验批准通知书。

2）作用机理

在多发性骨髓瘤（Mutilple myeloma，MM）中，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，而浆细胞是 B 淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞。B 细胞成熟抗原 （B Cell Maturation Antigen，BCMA），也称为肿瘤坏死因子受体超家族成员 17 （TNFRS17），是一种 III 型跨膜蛋白，含有丰富的半胱氨酸胞外结构域。BCMA 主要在浆细胞和浆母细胞中表达，在其它的正常组织上基本无表达，相关研究表 明 BCMA 是多发性骨髓瘤细胞上最具选择性表达的受体，且表达量随着疾病的 发展而逐步递增。APRIL 和 BAFF 是 BCMA 的两种天然配体。在 MM 细胞中， APRIL 或 BAFF 与 BCMA 结合激活 PI3K/AKT、MEK/ERK、ERK1/2 和 NFκB 等信号通路，进一步上调抗凋亡蛋白（Mcl-1、Bcl-2、Bcl-xL）和免疫调节基因 （PD-L1、VEGF、TGF-β）来支持多发性骨髓瘤细胞的存活与增殖。APRIL 与 亲环配体相互作用因子（TACI）的相互作用诱导调节性 T 细胞（Treg）中增殖 和生存基因以及中枢免疫抑制标记物（Foxp3、IL-10、PD-L1、TGF-β）的表达。 以上信号通路支持 MM 诱导的免疫抑制骨髓微环境。

CD3 分子与 T 细胞表面的 T 细胞受体（T cell receptor，TCR）组成 TCR-CD3 复合体，在 T 细胞抗原识别、活化增殖、凋亡及清除异体抗原或对自身抗原耐受 等免疫应答过程中具有极其重要的作用。

GR1803 一端 Fab 臂以较高亲和力靶向 BCMA 抗原，另一端 Fab 臂靶向 T 细胞表面的 CD3（亲和力较低），通过招募 T 细胞到 BCMA 阳性的肿瘤细胞附 近，并激活 T 细胞对肿瘤细胞进行攻击，实现激活自身免疫细胞杀伤肿瘤细胞的 作用。

3）GR1803 的非临床研究情况

临床前主要药效学研究显示：在 NCI-H929 等具有 BCMA 高表达的靶细胞存在下，GR1803 能激活 T 细胞，产生 IL-6、IFNγ 等细胞因子，发挥抗肿瘤作用。 在体内药效学研究中，GR1803 对 B-hCD3EDG 人源化小鼠的 MC38 结肠癌皮下 移植瘤模型和人PBMC免疫重建小鼠NCI-H929肿瘤移植瘤模型的最大抑瘤率分 别达到 89%和 92%，且实验期间荷瘤小鼠未出现体重明显下降等药物不耐受症 状。

在临床前安全性评价中，采用了 GR1803 及其替代抗体（GR1803-TD）进行 研究，食蟹猴单次静脉注射 GR1803 的 MTD 为 30mg/kg；GR1803-TD 的 MTD 为 30mg/kg。食蟹猴重复给药毒性试验中 GR1803 在 20mg/kg 剂量下对食蟹猴各 检测指标无影响，GR1803-TD 的最高非严重毒性剂量（HNSTD）为 5.0 mg/kg。

4）GR1803 的临床研究情况

5）GR1803 的研究进展及上市计划

预计 2023 年三季度获得 I 期临床的初步数据，公司将根据 I 期临床试验数 据的情况制定后续的临床方案。

6）GR1803 的产品特点

①结构与单抗高度类似

GR1803 是基于共同轻链构建的双特异性抗体分子，其结构与正常的单抗分 子结构高度类似（只在抗体恒定区 CH3 中存在 3 个氨基酸突变）。GR1803 的结 构与单抗结构高度类似的特性，不仅方便其制备工艺的开发，而且避免了其它类 型双特异性抗体中普遍存在的各种结构差异，进而减少了因结构差异而导致免疫 原性的可能性。

②两个靶点的非对称亲和力设计

GR1803 能够同时结合抗原 BCMA 和 CD3，其结合 BCMA 的亲和力（10-10M） 较结合 CD3 的亲和力（10-8M）高两个数量级。这种非对称的亲和力设计在保证 此双特异性抗体分子募集并激活 T 细胞杀伤肿瘤细胞的同时，可以有效减少因 CD3 抗体导致的 T 细胞非特异性激活，从而降低 GR1803 在体内的毒副作用。

③在不同的小鼠肿瘤模型中都能高效抑制肿瘤生长

在两种不同的多发性骨髓瘤相关的小鼠肿瘤模型（B-hCD3EDG 人源化小鼠 /MC38-BCMA 细胞系和人 PBMC 免疫重建小鼠/NCI-H929 细胞系）中，GR1803 均显示出良好的抑瘤活性。在 B-hCD3EDG 人源化小鼠/MC38-BCMA 细胞系模 型中，0.3mg/kg 的 GR1803，抑瘤率达到 89%，且各组试验小鼠对 GR1803 的耐 受性较好。

7）GR1803 的目标市场及竞争格局

①多发性骨髓瘤概述

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种恶性浆细胞病，产生单克 隆免疫球蛋白，侵犯并破坏邻近的骨组织。

常见临床表现包括引起疼痛和/或骨折的溶骨性病变、肾功能不全、高钙血 症、贫血和反复感染。诊断通常需证实存在 M 蛋白（有时存在于尿液中，不存 在于血清中，但很少完全缺失）和/或轻链蛋白尿，以及骨髓中过多的浆细胞。

在很多国家是血液系统第 2 位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。

②流行病学情况

MM 是第二常见的血液恶性肿瘤，根据全球癌症负担数据显示，我国多发性 骨髓瘤新发病人数由 2016 年的 1.89 万上升至 2020 年的 2.11 万，并有可能在 2030 年达到 2.81 万。

③临床需求及市场容量

i、靶向 BCMA×CD3 的双抗药物在 MM 治疗上潜力巨大

多发性骨髓瘤是仅次于淋巴癌的第二大血液系统恶性肿瘤，主要分为无症状 （冒烟型）骨髓瘤及有症状（活动性）多发性骨髓瘤。对于无症状骨髓瘤：暂不 推荐治疗，高危冒烟型骨髓瘤可根据患者意愿进行综合考虑或进入临床试验；对 有症状的多发性骨髓瘤多采用系统治疗，包括诱导、巩固治疗（含干细胞移植） 及维持治疗。目前 MM 的治疗药物主要包括烷基化剂、蛋白酶体抑制剂、免疫 调节剂、抗体药物及其他抗肿瘤药。多发性骨髓瘤主要治疗药物的基本情况如下：

尽管最近十多年国际上在多发性骨髓瘤的新药研发方面取得了很大进展，但 多发性骨髓瘤仍是不可治愈的血液恶性疾病，几乎所有患者都会对目前可用的抗 骨髓瘤药物产生抗药性，导致疾病复发。随着复发次数的增多，此患者群体的预 后越来越差，治疗越来越困难，缓解持续时间也越来越短。美国癌症协会的数据 显示，早期多发性骨髓瘤的五年生存率为 74%，晚期多发性骨髓瘤的五年生存率 为 51%。多发性骨髓瘤尚存在较大的临床需求未被满足，患者用药可及性亟待提 升。

辉瑞公司研发的 BCMA×CD3 双抗药物 Elranatamab 用于复发/难治性多发性 骨髓瘤患者的 Magnetis MM-3 注册试验的中期分析数据显示，Elranatamab 的客 观缓解率为 60.6%，其中 89.5%患者的客观缓解仍在进行中，没有确认疾病进展 或死亡。强生公司研发的 BCMA×CD3 双抗药物 Teclistamab 用于复发/难治性多 发性骨髓瘤患者的 MajesTEC-1 注册试验结果的分析数据显示，Teclistamab 的客 观缓解率为 63.0%，完全缓解率为 39.4%。BCMA×CD3 双抗药物显示了良好的 治疗效果，市场潜力巨大。

ii、市场容量

我国多发性骨髓瘤年新发患者超过 2 万人，由于 BCMA×CD3 靶点的双抗药 物治疗效果良好，预计 BCMA×CD3 双抗市场空间广阔。

④竞争格局

截至本招股说明书签署日，国内已上市和在研的多发性骨髓瘤适应症生物制 品如下：

8）知识产权情况

公司已经申请了 GR1803 的分子结构专利，其中中国专利的申请日为 2019 年 6 月，授权日为 2020 年 5 月，专利到期日为 2039 年 6 月。GR1803 的主要专 利申请和授权情况如下：

（2）GR1901

1）产品概述

GR1901是一款由公司自主研发的重组人源化抗CD123×CD3双特异性抗体， 注册分类为治疗用生物制品 1 类，已获得抗体分子结构专利，作用靶点为 CD123 和 CD3。GR1901 于 2022 年 6 月获得临床试验许可通知书，拟开发适应症为复 发难治急性髓系白血病。

2）作用机理

CD123 抗原也称为人白介素-3（IL-3）受体的 α 亚基，在大多数白血病原始 细胞中高水平表达，使得成为新型 AML 治疗的理想靶抗原。此外，CD123 高表 达的 AML 患者中，分子水平上存在更高的细胞分裂活性和抗细胞凋亡，临床预 后更差。

CD3 分子与 T 细胞表面的 T 细胞受体（T cell receptor,TCR）组成 TCR-CD3 复合体，在 T 细胞抗原识别、活化增殖、凋亡及清除异体抗原或对自身抗原耐受 等免疫应答过程中具有极其重要的作用。

GR1901 一端 Fab 臂以较高亲和力靶向 CD123 抗原，另一端 Fab 臂靶向 T 细胞表面的 CD3（亲和力较低），通过招募 T 细胞到 CD123 阳性的肿瘤细胞附 近，并激活 T 细胞对肿瘤细胞进行攻击，实现激活自身免疫细胞杀伤肿瘤细胞的 作用。

3）GR1901 的非临床研究情况

临床前主要药效学研究显示：GR1901 可通过有效激活 T 细胞，产生 IL-6、 IFNγ 等细胞因子，对 CD123 高表达的 EOL-1 等肿瘤细胞发挥杀伤作用。在体内 药效学实验中，尤其在人 PBMC 免疫重建小鼠皮下移植 EOL-1 肿瘤模型中， GR1901 组的肿瘤抑制率可达 122%，且肿瘤部分消退。实验期间荷瘤小鼠未出 现体重明显下降等药物不耐受症状。

在临床前安全性评价中采用了 GR1901 及其替代抗体（GR1901-TD）进行研 究。食蟹猴单次静脉注射 GR1901 和 GR1901-TD 的最大耐受剂量（MTD）分别 为 20mg/kg 和 10mg/kg。在重复给药的毒性试验中，食蟹猴静脉注射给予 GR1901 的未观察到毒性反应剂量（NOAEL）为 5mg/kg，GR1901-TD 的最高非严重毒性 剂量（HNSTD）为 2mg/kg。

4）GR1901 的临床研究情况

5）GR1901 的研究进展及上市计划

GR1901 于 2022 年 6 月获得临床试验许可通知书，2022 年 9 月获得组长单 位伦理批件，并完成中心启动，已完成首例受试者入组。

6）GR1901 的产品特点

①结构与单抗高度类似

GR1901 是基于共同轻链构建的双特异性抗体分子，其结构与正常的单抗分 子结构高度类似（只在抗体恒定区 CH3 中存在 3 个氨基酸突变）。GR1901 结构 与单抗结构高度类似的特性，不仅方便其制备工艺的开发，而且避免了其它类型 双特异性抗体中普遍存在的各种结构差异，进而减少了因结构差异而导致免疫原 性的可能性。

②两个靶点的非对称亲和力设计

GR1901能够同时结合抗原CD123和CD3。其结合CD123的亲和力（10-10M） 较结合 CD3 的亲和力（10-8M）高两个数量级。这种非对称的亲和力设计在保证 此双特异性抗体分子募集并激活 T 细胞杀伤肿瘤细胞的同时，可以有效减少因 CD3 抗体导致的 T 细胞非特异性激活，从而降低 GR1901 在体内的毒副作用。

国外在研的 CD123×CD3 双抗药物 vibecotamab 因安全性而终止临床试验， 而 GR1901 与 CD3 的亲和力较 vibecotamab 低 2 个数量级，与 CD123 的亲和力 与 vibecotamab 相当，提示 GR1901 在临床上可能有更大的安全治疗窗。

③在不同的小鼠肿瘤模型中都能高效抑制肿瘤生长

在两种不同的急性髓系白血病相关的小鼠肿瘤模型（人 PBMC 免疫重建小 鼠/ EOL-1 细胞系和 B-hCD3E 人源化小鼠/MC38-hCD123 细胞系）中,GR1901 均 显示良好的抑瘤活性，且各组试验小鼠对 GR1901 耐受性较好。在人 PBMC 免 疫重建小鼠/ EOL-1 模型中，中、高剂量 GR1901 的肿瘤抑制率可达 100%，且高 剂量组所有动物的肿瘤都消退。

7）GR1901 的目标市场及竞争格局

①复发难治急性髓系白血病概述

急性髓系白血病是一组起源于髓系干细胞的恶性克隆性疾病，具有较强的异 质性和较高的死亡率。在急性髓系白血病中，异常分化的、长寿命的髓系造血祖 细胞发生恶性转化和不能控制的增殖，导致循环中出现大量不成熟的细胞，且正 常骨髓被恶性细胞所取代。

急性髓系白血病的症状可出现于确诊前的几天到几周内。最常见的症状主要 表现为：贫血、血小板减少症、粒细胞减少症。

②流行病学情况

流行病学调查显示，急性髓系白血病的发病率随着年龄的增长而不断增加， 大约 75％的急性髓系白血病患者在 55～65 岁以上发病，中位诊断年龄约为 67 岁。中国急性髓系白血病发病率为 1.35/10 万，并表现出一定的上升趋势，新发 病人数由 2016 年的 2.26 万上升至 2020 年的 2.49 万，并有可能在 2030 年达到 3.03 万。

③未被满足的临床需求及市场空间

i、急性髓系白血病有效药物较少

急性髓系白血病的治疗方案的选择主要根据患者对治疗的耐受性、遗传学危 险度分层及治疗后的 MRD 进行动态调整。对于健康状况良好的患者，先进行诱 导化疗和巩固化疗，然后进行异基因造血干细胞移植（对于具有中等和不利遗传 特征的患者）。对于体质虚弱的患者，应使用强度较低的治疗方案，并考虑进行 异基因造血干细胞移植。对于复发和/或耐药的患者，在可行的情况下，先进行 挽救性化疗，然后进行同种异体造血干细胞移植，或使用靶向疗法。

国内外获批急性髓系白血病适应症的上市药物主要包括两大类，第一大类是 化疗药物，主要包括蒽环类抗生素、代谢拮抗药和其他抗肿瘤药物；第二大类是 靶向药物，主要包括蛋白激酶抑制剂、抗体药物和其它抗肿瘤药物。治疗急性髓 系白血病的主要药物的基本情况如下：

目前化疗仍然是 AML 的主要治疗方式，很多 AML 患者无法承受联合化疗 的毒副作用。虽然 AML 患者可以通过化疗和造血干细胞移植获得较好的疗效， 但近半数患者会出现缓解后的复发，且 5 年总体生存率不到 30%。近年来 CAR-T 细胞治疗在淋巴瘤的治疗中已经取得较大进展，但在髓系血液肿瘤中的疗效相对 较差。因此，急性髓系白血病仍存在未被满足的临床需求。

ii、市场容量

2020 年我国急性髓系白血病新发患者为 2.49 万人，由于急性髓系白血病临 床缺少有效药物，GR1901 若能够通过临床试验证明其有效性和安全性并获批上 市，将具有广阔的市场空间。

④竞争格局

截至本招股说明书签署日，国内尚无用于治疗急性髓系白血病的生物制品药 物上市，国内正在开展临床试验的生物制品如下：

8）知识产权情况

公司已经申请了 GR1901 的分子结构专利，其中中国专利的申请日为 2020 年 2 月，授权日为 2021 年 2 月，专利到期日为 2040 年 2 月。GR1901 的主要专 利申请和授权情况如下：

（3）WM202

（4）WM215

（5）公司终止的重大研发项目

公司于 2022 年终止了 GR1405 和 GR1401 项目的研发。具体情况如下：

1）GR1405 的终止原因及对公司的影响

①GR1405 的基本情况

GR1405 靶点为 PD-L1，2014 年 12 月上海智翔委托药明生物进行分子开发， 2018 年 5 月获得药物临床试验批件，GR1405 在 CDE 登记 5 项临床试验。2022 年 3 月，公司正式终止 GR1405 产品的研发。GR1405 在 CDE 登记的临床试验情 况如下：

②GR1405 终止研发的原因

GR1405 为抗 PD-L1 单克隆抗体药物，由于 PD-1/PD-L1 通路单抗药物竞争 激烈，公司决议终止该药物开发。PD-1/PD-L1 通路单抗药物国内竞争情况如下：

二、发行人所处行业的基本情况

（一）所属行业及确定所属行业的依据

公司主要业务为抗体药物的研发、生产及商业化，主要涵盖自身免疫性疾病、 感染性疾病和肿瘤等重大疾病领域。

根据国家统计局发布的《国民经济行业分类》（GB/T4754-2017），公司所 属行业为医药制造业中的“生物药品制造（C2761）”。根据国家发改委发布的 《战略性新兴产业重点产品和服务指导目录》（2016 年版），公司属于“生物 医药产业”中的“4.1.2 生物技术药物”产业。根据国家统计局发布的《战略性 新兴产业分类（2018）》（国家统计局令第 23 号），公司属于“生物医药产业” 中的“4.1.1 生物药品制品制造”产业。根据《上海证券交易所科创板企业发行 上市申报及推荐暂行规定（2022 年 12 月修订）》，公司从事生物医药行业中的 生物制品业务。

三、行业情况

1、抗体药物

（1）抗体药物基本情况

治疗性生物大分子药物按照分子量和复杂程度的不同，可以分为分子量小于 5,000 的多肽药物（如胰岛素）、介于 10,000-70,000 的蛋白质药物（如 γ-干扰素）， 以及介于 15,000~200,000 的抗体药物（如阿达木单抗）。现代抗体药物的基础是 具有疾病治疗或预防作用的单克隆抗体或其衍生物。以单抗为基本结构骨架，又 可衍生出双／多特异性抗体、抗体偶联物和 Fc 融合蛋白等大分子药物。近年来 从羊驼、骆驼和鲨鱼中发现的单域抗体（纳米抗体），也成为抗体药物研发的热 点。

（2）抗体药物的优缺点

1）抗体药物的优点

以单抗分子为代表的现代抗体药物与传统的小分子化学药物相比，具有明显 的优越性。①好的抗体药物的专一性和安全性极高，很少产生脱靶毒性，所以它 们在临床上的成功率明显高于化学药物。在美国，约有 25%~30％的大分子药物 在进入临床试验阶段以后，最终被批准上市；而化学药物的相应成功率只有 7%~10%。②抗体药物的半衰期较长，从几天到几十天不等。相较于多数只能在 体内存在数小时的小分子药物，抗体药物可大大减少患者的用药频次。③抗体药 物受药物专利过期的影响要明显小于小分子药物。这是因为抗体药物无法精确仿 制，只能做生物类似药，由于生物类似药的研发难度和研发成本显著高于化学仿 制药，这严重地限制了生物类似药的商业回报。④在抗体药物的研发过程中，科 学家可以直接对可能致病的靶分子进行定向研发，而不需要对庞大的化合物文库 进行海量筛选，分子改造的工作量也远远小于化学药物开发过程中的经典的结构 和活性关系研究。

2）抗体药物的缺点

与小分子化学药物相比，抗体药物也存在不足之处。①抗体药物尚无法有效 地进入细胞内部，因此，目前只能针对分泌型和细胞膜表面抗原，而无法有效地 调节细胞内激酶和转录因子的活性。②普通抗体药物难以穿越血脑屏障，在中枢 神经系统的分布往往只有血浆浓度的 1/300 甚至更低。③抗体药物本身属于蛋白 质抗原，易引起人体抗药物免疫反应，导致药效消失。④这类药在体内的半衰期 长，一旦发生毒副作用的话，难以进行补救。⑤抗体药在室温下不如化学药稳定， 大多需要冷藏。⑥抗体药多需要皮下或静脉注射给药，不如口服药方便。⑦抗体 药物生产设备投资大，单位生产成本明显高于化学药物。

（3）生物技术公司选择抗体药物作为研发方向

创新抗体药物的开发风险和研发投入均明显小于创新小分子化学药物，而一 个成功的抗体药物和一个成功的化学药物的平均市场收益基本持平，创新单抗药 物的投资收益明显高于创新小分子药物。根据 Eric David 等发表的经济模型，在 欧美国家进行创新型小分子药物研发的投资收益率仅为 7.5%，而创新型大分子药物研发的收益率则为可观的 13%。

由于抗体药物的前期开发投入要显著少于化学药物，抗体药物适合在资源上 无法和全球医药巨头竞争的科研机构、生物技术公司或中小型制药公司研发。

2、单克隆抗体药物行业整体情况

（1）单克隆抗体药物

单克隆抗体是由 B 细胞产生的高度均一，并能特异性靶向特定抗原的免疫 球蛋白。单克隆抗体药物具有靶向性强、疗效好、副作用小的优势，以革命性的 速度改进了癌症、自身免疫系统疾病等重点疾病领域的临床治疗方法，是目前技 术发展成熟、商业化成功的一类抗体药物。除 Fc 融合蛋白外，抗体药物的研发 都开始于可变区（V 区）的发现，抗体 V 区的发现策略主要有以下三种：①动 物免疫；②人抗体基因文库的构建和筛选；③人 B 细胞的单细胞培养和测序。

根据其免疫原性，单克隆抗体可以分为鼠源单抗、人鼠嵌合单抗、人源化单 抗以及全人源化单抗。全人源化单抗就是完全来源于人类抗体基因的工程抗体， 这类抗体在人体内引起人抗鼠抗体反应的理论概率最小，是单抗药物的发展方向。

（2）全球单克隆抗体药物市场

自 2016 年以来，单克隆抗体药物一直占据全球生物药市场的最大份额，占 比达 50.95%，并在近年一直持续增长。2020 年，全球单克隆抗体市场规模为 1,703 亿美元，占全球生物药市场的 58.54%，5 年复合增长率为 12.08%。

随着全球患者基数的不断增长，临床需求持续释放，同时，科学技术的发展 促使生物技术不断取得突破，预计全球单克隆抗体药物市场将持续增长。预计到 2025 年，全球单克隆抗体药物的市场规模将增至 2,762 亿美元，5 年复合增长率 为 10.15%。

（3）中国单克隆抗体药物市场

由于在欧美市场上市的许多单克隆抗体药物尚未在中国获批，同时，中国患 者的支付能力有限，因此，相较于全球市场，中国单克隆抗体药物市场尚处于起 步阶段。2015 年，中国单克隆抗体药物市场仅占中国生物药市场的 5.85%。近年 来，随着国内抗体药物的密集获批，中国生物药物治疗水平开始与世界接轨。同 时，从 2017 年开始，国家医疗保险制度在单克隆抗体药物覆盖方面显著扩大， 将 6 种疗效确切、副作用少、需求迫切但价格相对较高的单克隆抗体药物首次纳 入医保乙类药物名单，2019 年至 2020 年间，四款国产 PD-1 单抗药物均被纳入 国家医保目录，这将显著提高患者的支付能力并提升单克隆抗体药物的市场渗透 率。2020 年，中国单克隆抗体药物市场规模增至 410 亿元，占中国生物药市场 的 11.89%，5 年复合增长率高达为 36.98%。

随着中国患者基数的不断增长、新型单抗药物的推出、抗体药物渗透率的提 高，预计中国单克隆抗体药物市场将快速增长。预计到 2025 年，中国单克隆抗 体市场规模将达到 1,810 亿元，5 年复合增长率为 34.58%。

（4）单克隆抗体药物竞争情况

20 世纪 70 年代的重组 DNA 技术和杂交瘤技术奠定了现代抗体药物蓬勃发 展的基础，1986 年，美国 FDA 批准了第一个治疗性单克隆抗体药物 OKT3，此 后抗体药物发展迅速，在 2015 年，美国 FDA 批准了第 50 款单克隆抗体药物上 市，2021 年批准了第 100 款单克隆抗体药物上市。自此，全球单克隆抗体药物 进入百抗争鸣时代。

我国单克隆抗体药物起步较晚，自 2000 年我国批准首个进口的利妥昔单抗 至 2021 年 9 月，共批准 42 个进口抗体药物；其中，2017 年之前仅批准 11 个， 2018 年至 2021 年 9 月批准 31 个。近年来，随着表达产量、大规模生产等技术 壁垒的突破，以及受益于我国药品审评审批制度改革，我国的抗体药物产业也有 了迅速的发展，截至 2021 年 9 月已有 31 个国产单克隆抗体药物获批上市，其中 有 21 个为 2018 年之后获批。中国单克隆抗体药物进入快速发展阶段。

3、双特异性抗体药物行业整体情况

（1）双特异性抗体药物

双特异性抗体是一种可以与相同或不同抗原上的不同表位结合的抗体结构， 其可以桥接治疗剂（如 T 细胞、药物）及靶标（如肿瘤）或调节两种不同的病原 体，以达到不同的治疗目的。双特异性抗体在自然界并不存在，需要通过重组 DNA 技术或细胞融合技术人工制备。与单克隆抗体相比，双抗增加了一个特异 性抗原结合位点，因而特异性更强，可较准确靶向细胞并降低脱靶毒性，但双抗药物开发复杂性和技术壁垒更高，对于技术平台和靶点选择的适配性要求也更高。

（2）双特异性抗体药物的优缺点

1）双抗药物的优点

与单克隆抗体相比，双抗增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强。 双抗的主要优势包括：①两个抗原结合位点可以结合肿瘤细胞和免疫细胞，重新 定向免疫细胞，将免疫细胞募集至肿瘤细胞周围，增强对肿瘤的杀伤力；②可以 同时阻断两种不同的信号通路从而增强细胞杀伤毒性；③与两种不同的细胞表面 抗原结合后，相对而言可能潜在增加结合特异性，降低脱靶等引起的副作用。

与单克隆抗体相比，双抗药物在组织渗透率、杀伤肿瘤细胞效率、脱靶率和 临床适应症等指标方面具有较强的竞争力，临床应用优势显著。特别在使用剂量 方面，由于其治疗效果可以达到普通抗体的 100-1,000 倍，使用剂量最低可降为 原来的 1/2,000，显著降低药物治疗成本，提高了市场空间。

2）双抗药物的缺点

与单克隆抗体药物相比，双抗药物也存在不足之处，主要表现在：①存在重 链、轻链错配现象，制备工艺难度高；②双抗并非天然结构，存在使用过程中产 生抗药物抗体的可能。

（3）全球双特异性抗体药物市场

全球双特异性抗体药物市场受到生物技术发展的限制，其发展处于初步阶段。 2015 年，全球双特异性抗体药物市场规模仅为 1 亿美元，占全球生物药规模的 0.05%。但随着生物技术的不断发展，针对双特异性抗体药物的研发热度提升显 著，2020 年，全球双特异性抗体药物市场规模提升至 27 亿美元，5 年复合增长 率高达 93.32%。伴随着抗体工程和抗体生物学领域的里程碑进展，促使双特异 性抗体技术不断创新和突破，同时，单克隆抗体药物的快速发展和巨大成功，为 双特异性抗体药物的发展奠定坚实的基础。预计全球双特异性抗体药物市场规模 将保持高位增长，以 46.79%的复合增长率于 2025 年增长至 184 亿美元。

（4）中国双特异性抗体药物市场

中国双特异性抗体药物研发起步较晚，市场规模小。2016 年以来，双特异 性抗体等创新药物研发进展迅速。由于双特异性抗体技术壁垒较高，国内企业主 要采用“合作引进+自主研发”的形式开发双特异性抗体，自 2018 年以来，中国 双特异性抗体领域的投资和合作开发显著活跃，加快双特异性抗体药物的商业化 进程。

尽管目前双特异性抗体药物在中国市场尚未取得明显的市场销售份额，但其 发展潜力巨大。鉴于双克隆抗体是在单克隆抗体基础上发展催生的，单克隆抗体 作为高端生物药品迅速崛起且市场表现良好，为双特异性抗体的商业化做出优秀 示范，同时生物技术的发展推动生物药企积极布局双特异性抗体相关项目，特别 是在政策法规的积极推动下，中国双特异性抗体药物的发展将进一步促进。预计 到 2025 年，中国双克隆抗体药物市场规模将快速增长至 121 亿元，2021 年至 2025 年的复合增长率达 160.95%。

（5）双特异性抗体药物竞争情况

截至 2021 年底，全球共有四款双特异性抗体获批上市，分别为卡妥索双抗 （靶向 CD3 和 EpCAM，2009 年上市，2017 年退市）、贝林妥欧单抗（靶向 CD3 和 CD19，2014 年上市）、艾美赛珠单抗（靶向 FIX 和 FX，2017 年上市）和 Rybrevant（靶向 EGFR 和 c-Met，2021 年上市）。

截至 2021 年底，国内共有两个进口双抗药品获批上市，分别为贝林妥欧单 抗（靶向 CD3 和 CD19，2020 年上市）、艾美赛珠单抗（靶向 FIX 和 FX，2021 年上市）。与此同时，国内企业双抗药物研发热情高涨，截至 2021 年底，国内 获批临床的双抗药品超过 100 个，其中康方生物 PD-1/CTLA-4 双抗已于 2022 年 6 月获批上市，双抗药物也将在 2022-2023 迎来第一波的上市潮，开始进入商业 化竞争阶段。

四、竞争对手

（二）发行人与同行业可比公司的比较情况

公司专注于单抗及双抗等治疗性抗体药物领域，主要从事抗体类药物的研发、 生产与销售。近年来，越来越多国内医药企业的抗体类产品进入临床试验晚期阶 段或实现商业化，公司结合产品类别、产品临床及商业化进度、产品适应症等， 综合选取上交所科创板按照第五套标准上市的 5 家医药企业以及港交所上市的 8家医药企业作为同行业可比公司，截至 2023 年 3 月 31 日，在上市或主要在研产 品情况方面的比较如下：

五、发行人报告期的主要财务数据及财务指标

                                           2022                                                                                     2021

营业总收入(元)                 10.00万                                                                                   47.52万    

净利润(元)                       -2.01亿                                                                                    -5.76亿

扣非净利润(元)                -2.03亿                                                                                    -6.45亿

发行股数 不超过过9,168.00 万股

发行后总股本 不超过36,668.00 万股

行业市盈率:25.37倍(2023.6.3数据)

同行业可比公司静态市研率估值(不扣非):19.68(百奥泰)、18.19(君实生物)、32.39(神州细胞)、12.07(迈威生物)、21.62(荣昌生物)去除极值20.79

同行业可比公司动态市研率估值(不扣非):13.12(百奥泰)、20.54(君实生物)、28.94(神州细胞)、12.94(迈威生物)、21.23(荣昌生物)去除极值19.35

公司EPS静态不扣非:-

公司EPS静态扣非:-

公司EPS动态不扣非:-

公司EPS动态扣非:-

研发费用动态:5.84亿

研发费用静态:4.54亿

拟募集资金398,000.00万元,募集资金需要发行价43.41元,实际募集资金:34.73亿元.

募集资金用途: 1抗体产业化基地项目一期改扩建2抗体产业化基地项目二期3抗体药物研发项目4补充流动资金

6月发行新股数量7支。5月发行新股数量27支。

医药生物 -- 生物制品 -- 其他生物制品 

所属地域：重庆市

主营业务：抗体药物的研发、生产与销售。    

产品名称：GR1501 、GR1802 、GR1603 、GR2002 、WM1R3 、GR1801 、GR2001 、GR2201 、GR1803 、GR1901 、WM202 、WM215    

实际控制人：蒋仁生 (持有重庆智翔金泰生物制药股份有限公司股份比例：68.97%）

关键字:1、自身免疫性疾病领域2、感染性疾病3、肿瘤领域

1、自身免疫性疾病领域（1）GR1501（2）GR1802（3）GR1603（4）GR2002（5）WM1R3

2、感染性疾病（1）GR1801（2）GR2001（3）GR2201

3、肿瘤领域（1）GR1803（2）GR1901（3）WM202（4）WM215

行业:抗体药物行业、单克隆抗体药物行业、双特异性抗体药物行业。

发行公告可比公司:智翔金泰、百奥泰、君实生物、神州细胞、迈威生物、荣昌生物、1875.HK 东曜药业、1952.HK 云顶新耀、2142.HK 和铂医药、2181.HK 迈博药业、3681.HK 中国抗体、6998.HK 嘉和生物、9926.HK 康方生物、9966.HK 康宁杰瑞制药

中重度斑块状银屑病和中轴型脊柱关节炎领域竞争对手:重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(三生国健)、依那西普(辉瑞/ 惠氏)、英夫利西单抗(强生)、英夫利昔单抗生物类似药(海正药业)、英夫利西单抗生物类似药(百迈博)、英夫利西单抗生物类似药(嘉和生物)、阿达木单抗(艾伯维)、阿达木单抗生物类似药(百奥泰)、阿达木单抗生物类似药(海正药业)、阿达木单抗生物类似药(复宏汉霖)、阿达木单抗生物类似药(信达生物)、阿达木单抗生物类似药(正大天晴 )、阿达木单抗生物类似药(迈威生物)、乌司奴单抗(杨森制药)、古塞奇尤单抗(杨森制药)、司库奇尤单抗(诺华)、依奇珠单抗(礼来)、布罗利尤单抗(协和麒麟)、GR1501(智翔金泰)、SHR-1314(恒瑞医药)、QX001S（乌司奴单抗生物类似物）(荃信生物)、AK101(康方生物)、BAT2206（乌司奴单抗生物类似物）(百奥泰)、BAT2306（司库奇尤单抗生物类似药）(百奥泰)、JS005(君实生物)、AK111(康方生物)、608(三生国健)、IBI112(信达生物)、LZM012(丽珠集团)、NBL-012(新石生物)、HB0017(华奥泰)、Netakimab(上药帛康)、QX004N(荃信生物)

哮喘领域竞争对手:奥马珠单抗(诺华)、美泊利珠单抗(葛兰素史克)、Tezepelum ab(阿斯利康)、Benralizum ab(阿斯利康)、Depemoki mab(葛兰素史克)、CM310(康诺亚)、CBP-201(康乃德)、MG-K10(麦济生物)、GR1802(智翔金泰)、SHR-1905(恒瑞医药)、SHR-1703(恒瑞医药)、TQC2731(正大天晴)、610(三生国健)、SHR-1819(恒瑞医药)、9MW1911(迈威生物)、CM326(康诺亚)、XKH001(鑫康合)、JYB1904(江苏济烨)、QX008N(荃信生物)HBM9378 （SKB378 ）(和铂/科伦)、奥马珠单抗生物类似药(张江生物)、奥马珠单抗生物类似药(海正药业)、奥马珠单抗生物类似药(远大蜀阳)、奥马珠单抗生物类似药(石药百克)

特应性皮炎(湿疹)领域竞争对手:度普利尤单抗(赛诺菲)、CM310(康诺亚)、CBP-20 1(康乃德)、AK120(康方生物)、611(三生国健)、QX005 N(荃信生物)、MG-K1 0(麦济生物)、GR180 2(智翔金泰)、SHR-1 819(恒瑞医药)、CM326(康诺亚)、TQH27 22(正大天晴)、9MW1 911(迈威生物)、MEDI3506(AstraZe neca AB)

红斑狼疮领域竞争对手:贝利尤单抗(葛兰素史克)、泰它西普(荣昌生物)、Anifrol umab(阿斯利康)、BIIB05 9(渤健生物)、奥妥珠单抗(罗氏)、Dapirol izumab Pegol(UCB)、VAY73 6(诺华)、GR160 3(智翔金泰)、CM313(康诺亚)、SM03(深圳龙瑞)、QX006 N(荃信生物)、TJ202(天境生物)、UBP12 13sc(君实生物)

狂犬病毒领域竞争对手:奥木替韦单抗(华北制药)、狂犬病人免疫球蛋白(国药集团武汉血液制品有限公司等18家公司)、抗狂犬病血清(兰州生物制品研究所有限责任公司等3家公司)、SYN023(兴盟生物（南新制药）/深圳龙瑞药业 )、GR1801(智翔金泰)、NM57S/NC08(华北制药)

多发性骨髓瘤领域竞争对手:达雷妥尤单抗(杨森制药)、重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(沙东生物)、Isatuxi mab(赛诺菲)、TJ202(天境生物)、Belanta mab mafodo tin(葛兰素史克)、Teclista mab(强生)、Elranat amab(辉瑞)、IMM01(宜明昂科)、talqueta mab(杨森制药)、F18211 2(新时代药业)、EMB-0 6(岸迈生物)、CM336(康诺亚)、GR180 3 (智翔金泰)、CM313(康诺亚)、STI-61 29 (艾森药业)、重组抗 CD38 和CD3 双特异性抗体(友芝友生物)、LCARB38M 细胞制剂(传奇生物)、全人源 BCMA 嵌合抗原受体自体T 细胞(驯鹿医疗)、抗人 BCMA T细胞(恒润达生)、靶向 BCMA 的嵌合抗原受体T细胞(普瑞金生物)、CAR-B CMA T 细胞(科济制药)、C-4-29 细胞制剂(精准生物)、CBM.B CMA 嵌合抗原受体 T细胞注射液(赛比曼生物)

急性髓系白血病领域竞争对手:IBI188(信达生物)、TJ0111 33(天境生物)、AK117(康方生物)、SHR-1 702(恒瑞医药)、RC101 2(瑞创生物)、GR190 1(智翔金泰)、6MW3 211(迈威生物)、DXC00 7(多禧生物)、TQB26 18(正大天晴)

医药生物一级细分行业:中药Ⅱ、医药商业、医疗器械、医疗服务、生物制品、化学制药。

生物制品二级行业细分:疫苗、血液制品、其他生物制品、生物制品Ⅲ。

其他生物制品三级行业细分:综合制药、住宅地产、药用辅料、血制品、体外诊断、糖尿病、生长激素、生物制药、生命科学服务、化学制药、本土创新药、百货零售。

其他生物制品三级行业:长春高新、通化东宝、君实生物、特宝生物、我武生物、百济神州、百奥泰、安科生物、甘李药业、荣昌生物、南京新百、万泽股份、双鹭药业、未名医药、神州细胞、康辰药业、诺唯赞、义翘神州、迈威生物、海特生物、百普赛斯、东宝生物、凯因科技、诺诚健华、赛升药业、四环生物、艾迪药业、双成药业、优宁维、三生国健、科兴制药、近岸蛋白、智翔金泰。

本土创新药四级行业:信立泰、贝达药业、百奥泰、荣昌生物、微芯生物、泽璟制药、神州细胞、艾力斯、亚虹医药、诺诚健华、首药控股、前沿生物、益方生物、迪哲医药、海创药业、智翔金泰。

(科创板)

行业市盈率预估发行价:-元，可比公司预估市研率发行价静态:25.74元,可比公司预估市研率发行价动态:23.96元.

实际发行价:37.88元,发行流通市值:34.73亿,发行总市值:138.90亿

价格区间30.82元,最高46.09元,最低20.61元.是否有炒作价值:无

上市首日市研率:23.78倍。

同行业可比公司动态市研率估值(不扣非):13.12(百奥泰)、20.54(君实生物)、28.94(神州细胞)、12.94(迈威生物)、21.23(荣昌生物)去除极值19.35

你是否有战略配售:本次发行最终战略配售数量为 263.9915 万股，占发行总数量 的 2.88%。  

股是否有保荐公司跟投: 本次获配股数 263.9915 万股

动态行业市盈率预估发行价:-。

上市首日市研率:倍.行业市盈率是否高估:  可比公司市研率是否高估:

同行业可比公司动态市研率估值(不扣非):13.12(百奥泰)、20.54(君实生物)、28.94(神州细胞)、12.94(迈威生物)、21.23(荣昌生物)去除极值19.35

预计中报业绩：净利润-4.29亿元至-3.51亿元，下降幅度为-66.54%至-36.26%EPS0.3636pe

疑似概念:

是否建议申购:  这票发行估值并不低。。另外，这票网上段子比较多，还真不排除破发的概率。。。。

上市首日开盘价:溢价%，市研率。是否破发:

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风险揭示:股市有风险,投资需谨慎.请您务必对此有清醒的认识,认真考虑是否进行证券交易.投资建议内容仅供参考,不构成直接买卖建议,投资者须对其投资行为进行独立判断。