【同花顺新板块】新冠治疗即特效药（尤其口服药）及其辅药、CDMO全梳理-韭研公社

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【同花顺新板块】新冠治疗即特效药（尤其口服药）及其辅药、CDMO全梳理

沙漠🏜️之鹰

一路向北的游资

2022-01-17 01:54:43

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新冠病毒疫情爆发一年多以来，全球累计感染人数超过一亿，对人类活动造成了巨大的影响。与此同时，各国防治新冠疫情的措施也在不断完善，从最初的隔离和物理防护（手套/口罩/防护服）、到全民检测、到陆续开始接种疫苗、以及抗病毒药物获批上市，社会恢复正轨的趋势已经基本明确。

但基于庞大的感染人数和不断变异的病毒，如果全球接种疫苗无法根除海外的新冠疫情，那么未来新冠仍然存在一定可能性演化成类似流感的长期伴随人类的流行病。

自 1918 年至今，全球共计出现 5 次流感大流行，传播的流感病毒亚型依次为 H1N1、H2N2 及 H3H2 等。流感疫苗是第一道防线，但对于季节性流感而言，如果接种的疫苗毒株与传播的流感类型不完全匹配，疫苗的有效性就会大打折扣。

所以回溯流感大流行百年史，真正让人类社会免于流感影响的手段是“流感疫苗+口服抗病毒药”的“防+治”组合，尤其是口服抗流感药物的出现，让人们在感染流感病毒后，只需自行服药、简单防护即可保持基本的正常社会活动。

一、特效药

目前，新冠药物的研发进入白热化，根据医药魔方的统计数据，全球范围内针对新冠的临床试验多达 4000 个以上，在研的药物种类多达 700 个以上，包括疫苗、中和抗体和小分子药物等生物制品。下面简要转引部分卖方医药团队的数据报告参阅。

二、小分子药物和抗体药物

小分子药物，由于能够进入细胞内部，对病毒复制和入胞过程的抑制作用是生物药物无可比拟的。特别是由于最新席卷全球的Omicron毒株存在多个受体结合域（RBD）和N端结构域（NTD）突变，有可能对中和抗体的结合产生逃逸，新冠疫苗（mRNA疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗以及灭活疫苗）的作用效率下降。但主流的新冠小分子药物（3CL蛋白酶抑制剂、RdRp抑制剂核苷类似物）抗病毒作用并不依赖于刺突蛋白，影响相对较小。目前国内外新冠小分子药物及其比较参阅部分卖方医药团队报告如下：

目前在研口服小分子药物主要是阻断病毒复制过程的广谱抗病毒药物，从病毒感染周期来看，该类型药物主要适用于感染初期的轻症患者，用药时机十分关键。

中和抗体阻断新冠病毒S蛋白与宿主细胞ACE2受体结合，有效抑制病毒进入宿主，也主要针对感染初期患者，可成为抗病毒药物的有效补充。

而进展为重症的患者，病毒感染引发的宿主炎症反应不断增强，需要使用免疫抑制类药物治疗机体产生的“细胞因子风暴”。

我们可以将小分子新冠药物大致分为三大类：（1）抑制病毒复制和入胞的小分子药物，这类药物一般针对轻度和中度患者，主要任务是将病毒扼杀在复制的“摇篮”里；（2）免疫抑制药物，这类药物主要用于抑制患者体内强烈的细胞因子风暴，防止机体免疫系统对新冠病毒过强的反应而误伤正常器官组织，这类药物一般针对住院的重症患者；（3）兼具上述二项作用的药物。我们统计了目前全球处于临床 III 期及以上的小分子药物（抗菌类药物除外），已上市的新冠小分子药物为瑞德西韦和巴瑞替尼，其中瑞德西韦为典型的抗病毒药物，可将 29 天患者的死亡率降低 25%；巴瑞替尼作为 JAK1/JAK2激酶抑制剂，能够缓解重症患者严重的炎症反应，可将患者死亡率降低 33%。

此外在研的处于临床 III 期及以上的小分子药物多达 20 个（去除抗菌药物、糖皮质激素类药物），我们统计了这些小分子药物已经发布的临床数据，结果显示开拓的普克鲁胺、默沙东的Molnupiravir、海正药业的法维拉韦、Atea/罗氏的AT-527、Vicore的AP01（C21）、礼来的曲地匹坦相对于安慰剂均有显著更优的治疗效果。值得注意的是普克鲁胺能够将死亡率降低高达 92%，是针对重症患者治疗效果最好的药物。在新冠从发病到重症的整个过程均有相应的小分子药物能够达到良好的疗效，随着这些药物的陆续上市，新冠将成为一种有特效药且不再致命的疾病。

Omicron引发疫情持续蔓延，小分子口服药研发加速推进。尽管目前疫苗接种率不断提升，但层出不穷的变异株不断威胁中和抗体与疫苗的作用。相比大分子药物和注射制剂，小分子口服药物具有明显应用优势：（1）用药方式简便快捷，患者顺应性较好；（2）使用场景限制较小，无需专业技术人员辅助；（3）靶点明确且一般高度保守，更有利于应对持续变异的病毒株；（4）生产成本较低，运输条件较为宽松，便于流通普及。上述优势使其在新冠这种全球大流行病的治疗中具有无可替代的重要治疗意义。

三、口服药

新冠口服药的成功，补充了疫情防治链条中的关键一环。预防性疫苗的接种与治疗性药物的使用并不冲突，“疫苗+口服抗新冠药”可形成有效互补。

即使在未来新冠疫苗普及的情况下，口服抗新冠病毒药物的防治价值潜力仍然巨大。而从防治范式上来看，“新冠疫苗+口服抗新冠药”也是更优的选择，更方便、社会成本更低，类似于“流感疫苗+奥司他韦”。

因此，我们认为：新冠疫情防治演绎至今，口服抗病毒药物可能是让人们免于新冠病毒感染恐惧的产品、是终结疫情影响的最后一块拼图，即使在大面积疫情消退之后，仍然存在较大的战略储备价值。目前国内外新冠口服药研发进展参考部分卖方医药团队报告大致如下：

四、辉瑞（Pfizer) Paxlovid口服药

Paxlovid的药物发现最早可追溯到2003年。其前身PF-07304814（Lufotrelvir）是一种用于治疗SARS（严重急性呼吸综合征）的Mpro抑制剂；2020年9月辉瑞将PF-07304814用于治疗新冠住院患者的临床试验，但口服生物利用度不高，必须静脉注射。经结构优化后，用于口服的PF-07321332单药在分子水平对SARS-CoV-2的IC50为19nM；在可表达ACE2蛋白的人气道上皮细胞、HeLa和A549细胞中，单药抑制SARS-CoV-2的EC50分别为62、99和56 nM。

Paxlovid是一种3CL蛋白酶抑制剂。新冠病毒是一种RNA病毒，在进入细胞后，它会利用细胞的蛋白合成机制生成包含多种功能性蛋白的长多肽链。这种长多肽链需要经过蛋白酶的切割，才能生成功能性蛋白，而3CL蛋白酶（3C-likeprotease，3CLpro）就是新冠病毒切割长多肽链的主要蛋白酶，在其生命周期中起重要作用。

Paxlovid的主要成分PF-07321332可以阻断主蛋白酶SARS-CoV-2-3CL的活性，进而阻断病毒复制；与之联用的利托那韦则是一种HIV药物，可以抑制肝脏中P450-3A4代谢酶，以减少其对PF-07321332的代谢，从而增强疗效。

2021年12月22日，经美国FDA审查并批准，辉瑞（Pfizer) 制造的Paxlovid抗新冠口服药成为全美首个家用治疗新冠的药物（仅适用在12岁以上，适合在感染初期服用）。该药让已接种疫苗但仍被感染的患者得到治疗手段，大幅降低住院率及死亡率，并将新冠进一步流感化。

Paxlovid相比于此前吉利德公司的静脉注射药物 Remdesivir，大大提高了使用的便捷性和用药的依从性，相比于此前默沙东公司的Molnupiravir，也没有基因突变的潜在风险。因此，从已有数据来看，口服药物Paxlovid的疗效（89%）可媲美甚至优于新冠中和抗体，超过默沙东Molnupiravir（50%）。在当下产能刚启动未充分释放阶段，应付日益增加的患者还没有成为主流。但Paxlovid作为新冠防治的新武器，这一结果对于全球新冠疫情防控具有重要意义，该临床试验的数据进一步改变了全球新冠防治格局。

优势

· 分发与给药便利性高：该药物为片剂，在分发与给药便利上具备高度优势。

· 排产灵活：小化学分子的特性使得片剂药物相较生物制剂（即中和抗体）的生产能力能够得到提升。辉瑞公司预计到2022年底将生产8,000万个疗程的Paxlovid药物Paxlovid。

· 抗病毒变异能力：Paxlovid主要药物靶点为蛋白酶Mpro；酶功能受到病毒变异影响可能性较低。

缺点

· 用药人群限制：与利托那韦（CYP3A抑制剂）共同给药，因此Paxlovid对部分人群存在用药禁忌，例如肝病患者、肝酶异常患者。

· HIV-1耐药性风险：Paxlovid的使用可能导致HIV-1在不受用药控制或未确诊的HIV感染个体中对HIV蛋白酶抑制剂产生耐药性的风险。

· 药物互相作用风险：与CYP3A诱导剂共同给药可显著降低Paxlovid有效成分的浓度，因此可能损失整体药物疗效;与依赖某些CYP3A清除的药物共同给药，药物浓度升高可能会对机体有害。

值得注意的是，辉瑞和默克都与药品专利池（MPP）签署了自愿许可协议，允许符合条件的仿制药企在约100个中低收入国家供应新药。我们认为临床数据和药品专利库为这两种药物建立了竞争优势。

MPP允许制造商利用专利和现有知识生产Paxlovid（链接）和Molnupiravir（链接），以加速全球获得新疗法。然而，自愿许可授权仅允许大约100个低收入和中等收入国家的准入，占全球人口的不到50%。然而，许多中高收入国家，如阿根廷、巴西、中国和马来西亚，这些国家已经建立了仿制药生产能力，被排除在许可国际清单之外。我们认为这可能预示着一种潜在的分层定价策略。

五、口服药Paxlovid辅药——利托那韦

构成Paxlovid的另一种化学物质——利托那韦，它的故事更为“传奇”。进一步的资料显示，利托那韦本是一款抗艾滋病毒药物，原研药企业为艾伯维公司（Abbvie Inc.），后者已于2020年放弃利托那韦的全球专利权，以面对可能威胁全球的药物供应短缺问题。自新冠疫情发酵以来，作为曾经的抗艾滋病药之一，已多次被国内外医疗机构紧急授权使用。

2022年1月3日全球抗病毒头部企业歌礼制药有限公司（香港联交所代码：1672）揭晓口服抗新冠肺炎药物管线：（i）已上市的利托那韦口服片剂（100mg）；（ii）口服聚合酶（RdRp）抑制剂ASC10；（iii）口服蛋白酶（3CLpro）抑制剂ASC11。当日公司股价暴涨超32%。

歌礼拥有中国唯一通过生物等效性研究获批上市的利托那韦口服片剂。歌礼的利托那韦口服片剂于2021年9月获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。低剂量利托那韦口服片剂（100 mg）作为多种抗病毒蛋白酶抑制剂的药代动力学增强剂，是口服直接抗新冠病毒药物Paxlovid（Nirmatrelvir+利托那韦）的组成之一。歌礼使用高端制剂技术，大幅度提高难溶性利托那韦在人体内的生物利用度，从而达到与艾伯维生产的原研口服片剂在人体中的生物等效。歌礼计划在全球多个国家进行利托那韦口服片剂仿制药药品注册申请。利托那韦口服片剂年产能已扩大至1亿片，未来根据市场需求可以进一步快速扩大。

因此，一旦辉瑞Paxlovid新冠口服药、或者其它3CL药理的类似药大面积销售后，其共同用药——利托那韦也将迎来与Paxlovid同样巨大的增量需求。

六、小分子药业的 CDMO机会

小分子药物的生产过程大致可以分成以下几个阶段：偏精细化工阶段（nonGMP）→RSM（nonGMP）→GMP 中间体、高级中间体→API（GMP）→制剂（GMP）。过去 15-20 年时间，国内头部的 CDMO 企业不断实现国际医药创新高端制造供应链上的突破，国际认可度持续提升，D（Development）和 M（Manufacture）的产品不断升级（RSM→GMP中间体→GMP高级中间体→API）。