引言
“创新药大赌局：4年吞金2000亿的黄粱一梦”，“创新药内卷的本质是什么”，“FDA前后大变脸，中国创新药出海恐生难”…
随着部分公司向FDA提交新药申请失败、国内同质化创新药销售额及里程碑时间不断低于预期、港股18A相继破发，创新药市场情绪降至冰点，Biotech药企茫然了，投资人茫然了：
创新药商业模式是不是如传言无法回本? 怎样的创新药企可以出海? 出海时中国药企可以发挥怎样的优势？作为新进入者面对FDA（食品药品监督管理局）和美国市场时应该如何做？如何平衡“求稳同质化、求新风险大”？
可以说近来的创新药投资堪比在夹缝中求生存。
中国创新药发展阶段
过去几年，一哥恒瑞的发展史，基本上代表了中国医药从“仿制→仿创结合→创新，良莠不齐→唯有取胜，国内→出海” 的整个发展历程。
第一阶段：中国现代制药工业零起步阶段（1949-1978年）：中国总体上处于少药处境，很长一段时间内土霉素、红药水和紫药水三种有毒药物被广泛使用，合称“三大神药”。
第二阶段：仿制药基本完成常见进口药覆盖阶段（1978-2003年）：合资企业大量建立，促进了仿制药发展，但宽松导向的审批政策导致国产仿药良莠不齐。
第三阶段：仿创结合+仿制药阶段（2003-2015年）：由于期间经历了医保快速扩容期，国内企业但凡有好的品种都经历了快速增长，2010 年起告别了野蛮生产期，我国开始逐步步入医保控费阶段 。
第四阶段：创新+国际化阶段（2015-至今）：2015年7.22事件开始的临床自查打响了药政改革的第一枪，随着CDE快速审评审批等一系列鼓励创新的政策不断推出、中国自主创新药如泽布替尼在海外上市及License out deal数量、金额屡创新高，新老药企纷纷进行创新布局。
恒瑞医药发展史
资料来源：天风证券
薄弱的研发基础+快速回流的人才+宽松的专利制度+热情的资本+注册制IND审批造成同质化内卷。
2010年左右大量海归科学家在资本吸引下回国创业，这些科学家都曾在国际大药企有多年实践经验，极具国际视野。
在当时中国与海外因审批时间差异而缺药（尤其是生物药）情况下，通过同时布局Me-too+Me-better+FIC/BIC的“稳定现金流+高溢价”管线迅速抓到红利，彻底点燃了新药研发及创业热情，大热的生物类似药、PD-1单抗、BTK抑制剂等都源于此。
港股18A为未盈利Biotech公司开放上市及一级市场退出机会，在友好的资本环境助推下，Biotech公司用相比传统药厂更具竞争力的薪资+股权，不仅吸引海归，也吸引了从传统龙头和MNC国内的员工，迅速搭建起研发、临床、生产、销售、BD完整产业链团队。
在很长一段时间内，靠着几个有漂亮背景的科学家高管+漂亮的PPT+知名风投背书，一家Biotech就可以攒局融资甚至上市。
Me-too最大的争议在于欧美地区针对同一靶点仅有几家，而国内动辄十几家。几乎在各个技术平台均出现了产品设计差异小、临床方案抄海外、在肿瘤或自免适应症中内卷的问题。
但值得欣喜的是，在过去10年间已有一批优质Biotech脱颖而出，在头对头III期试验获得胜利、License out方面屡创数量和金额新高。
表 2020-2021部分License out deal
资料来源：中信建投
中国Biotech出海的背后
中国Biotech出海离不开过去十年的产业链积累及支付端的不足。
（1）部分产品已经展现出差异化数据及全球竞争力。
百济神州的BTKi泽布替尼有望在CLL/SLL领域直接参与全球性的数据与商业竞争外，荣昌生物的RC48相比其他HER2 ADC以曲妥珠单抗（Trastuzumab）为抗体端，采取自主研发具备更强内吞效应的HER2单抗，有望在尿路上皮癌及HER2中低表达乳腺癌中这样未被满足的需求中取得优势；
天境生物和康方生物的CD47单抗经多轮抗体筛选，在红细胞/血小板的毒副作用远小于吉列德/FortySeven的同类产品；
诺诚健华的BTKi奥布替尼具良好的穿透血脑屏障潜力，有望在多发性硬化上打造差异化的适应症；
康方生物和康宁杰瑞以PD(L)-1为骨架的双抗进度超前，有望成为全球First in class产品。
双抗成功者需要的能力禀赋
资料来源：和谐汇一研究部
（2）在资本及CXO助力下，部分国内药企已具备在海外建立团队的能力。
头部创新药公司如恒瑞、百济、信达等均已在美国建立研发实验室、临床、全球准入、BD甚至商业化团队，并由在MNC多年经验的外国顶级科学家领导；
荣昌生物和天境生物在美国拥有抗体优化团队；康方生物在澳洲的临床团队保证提前澳洲纳入海外数据；信达生物在美国有100人以上的全球法规/准入团队；
诺诚健华在波士顿的BD团队保证获得第一线消息；百济神州的美国血液瘤商业化团队近200人，媲美MNC的美国团队。
（3）国内支付端相对单一，在医保谈判“以量换价”上边际效益递减。
美国的创新药价可以每年个位数涨幅，而我国因人口众多、百姓支付能力有限、国家医保覆盖率达95%以上，因此纳入医保价格必须下降。
然而纳入药品只有30%能顺利入院，无法完全释放医保红利，比如从2021年3月执行医保后的PD-1销售额看，虽在数量上环比增加，因降价幅度过高，部分公司销售额环比甚至降低。
国内PD-1实际销售额
资料来源：各公司年报，和谐汇一研究部
注：部分数据为笔者估算
（4）支付价格降低下MNC需要中国利益互换伙伴。
4+7集采、医保谈判降价等因素导致中国市场利润率显著降低，降价也可能破坏全球价格体系，MNC参与度降低；严格的合规要求也使公司销售灵活度不如本土公司。
就在中国是否有必要设置大规模销售团队、与国内Biotech如何通过合作使利益最大化的问题上，我们欣喜看到，如信达生物与礼来的PD-1国内销售曾分区域合作，百济神州获得安进及诺华部分产品中国权益。
虽然市场对于创新药在中国销售呈现悲观，但在2021年末的诺华R&D上，诺华在2024年的目标是中国销售额翻倍，仍展现对中国市场的乐观态度。
我们认为，作为国际合作的有利补充，未来MNC与中国Biotech将进行更多更深入的绑定及中国地区商业化合作。
诺华制药对各地区销售展望
资料来源：诺华制药2021 R&D day
中国出海的选择？（以日本三家药企为鉴）
出海有几种方式，哪种更适合中国呢？我们借鉴了3家日本药企，武田、第一三共和中外制药（Chugai）。
（1）武田制药：近几年原地踏步，海外收购蛇吞象造成惨烈后遗症
武田制药成立于1781年，经历从日本境内流通商、进口药流通商、海外布局+合作及对外收购等阶段，最知名的2笔收购是2008年88亿美元收购美国Millennium Pharma和2018年620亿美元收购Shire公司。
激进收购罕见病及血制品相关公司，同时缺乏高毛利管线如肿瘤及自免病，使得公司的全球药品销售额、及其他各项财务指标在一众Big Pharma中逊色。
武田制药成长及出海史
资料来源：武田制药官网，年报，《制药巨擘的成功密码》，和谐汇一研究部
2018-2020年武田制药利润表
资料来源：Wind，武田制药年报，和谐汇一研究部
收购式出海在武田身上体现出了以下问题：
▶ 愿意被收购的企业可能存在产品专利到期问题，如曾经的畅销药兰索拉唑、泮托拉唑、坎地沙坦等，产品生命周期缩短；
▶ 高毛利肿瘤产品占比少且增长较快的均为二线用药，重磅产品少，不断被其他新一代产品迭代；
▶ 为差异化而差异化的收购，罕见病发病率低需考虑支付端，血制品市场年增长率低；
▶ 收购Shire后商誉减值且终止研发计划致无形资产减值高及近400亿美元债务带来巨大财务支出；
▶ 为还债不得不2年来剥离10+项非核心业务；
▶ 日本与欧美文化差异的冲突；
▶ 最新技术催化剂时间慢，内生管线无成果。
（2）第一三共：10年5倍，仿制药企改革模板，DS-8201成为最强ADC
第一三共（Daiichi Sankyo）拥有百年历史，2005年Daiichi和Sankyo合并成立第一三共，数十年磨一剑的HER2 ADC药物DS-8201（Enhertu）与阿斯利康签订首付款$13.5亿+里程碑$55.5亿的天价BD deal，2019年12月20日FDA批准以来销售额增长迅猛，即使近两年受新冠影响，Enhertu在2021年全球销售额也高达$4.83亿。
据2021年Nature Reviews Drug Discovery预测，预计2026年Enhertu销售额或将达$62亿，成为销量最高的ADC药物。
Enhertu销售额增长
资料来源：阿斯利康2021年年报
过去十几年第一三共在ADC三大要素抗体、Linker、Payload上不断迭代，提升技术平台实力，高DAR值和旁观者效应使得中等活性和不同作用机制的毒素成为可能：
▶ 抗体：源于Daiichi抗体研究和蛋白质工程，2010年成立ADC团队；
▶ Linker：源于Sankyo，优化上百种连接子，最终发现更高稳定性的四肽键Linker，可牢牢抓住payload，在外周血中解离少，副作用小，显著提升用药剂量；
▶ Payload：与养乐多本社联合开发拓扑异构酶I抑制剂盐酸伊立替康（CPT11），后改进使毒性达到过去10倍以上；
▶ DAR值：DAR=8，比其他ADC提高2-4倍；
▶ 半衰期：游离毒素在血中存在时间降低；
▶ 旁观者效应：在异质性强的肿瘤如胃癌中也有效果。
海外部分HER2 ADC药物
资料来源：和谐汇一研究部
DS-8201与T-DM1头对头试验
DESTINY-Breast03显示ORR、PFS的显著获益
资料来源：ESMO 2021, Abstr LBA1
License out式出海在第一三共上得到的启示是：
▶ 研发阶段尽量试错，争取尽可能的穷尽，与养乐多开发的伊立替康无心插柳成为20年后payload的关键；
▶ 技术平台每个关键元件不断迭代优化，平衡新老元件的风险收益比；
▶ 信心产品直接进行头对头试验，在该适应症树立无法跨越的数据壁垒；
▶ BD团队平衡临床进度及产品价值间的取舍。
（3）中外制药（Chugai）：抓住生物药及双抗机遇，90年代确立全球化战略，成为罗氏研发机构
中外制药成立于1925年，与罗氏日本总部合并后，于2001年与罗氏成立战略联盟，2002年成为罗氏控股公司，在日本进行罗氏肿瘤产品销售活动，获得如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等重磅药品销售权利。
同时作为罗氏的研发机构，在双抗/多抗技术平台进行布局，全球第三个上市双抗艾米珠单抗（Emicizumab，Helimbra）就来自Chugai多年的生物药及抗体药积累。
2017年11月上市，迅速成为重磅炸弹，2020年全球销售额高达24.4亿美元，彻底改变A型血友病患者的治疗方式和生活质量。
中外制药成长及出海史
资料来源：Chugai官网，公司年报，和谐汇一研究部
MNC依赖式出海在Chugai上得到的启示是：
▶ 本国内获得MNC成熟产品的商业化权利，自研产品借助MNC海外渠道实现双赢；
▶ 研发端享受罗氏全球顶级的研发和诊断平台；
▶ 海外销售端躺赢但仅获得销售分成；
▶ 利润表端对SG&A要求及全球运营能力低；
▶ 但成长端逐步沦为罗氏的研发机构，失去自由生长成为参天大树潜能。
2011-2019年Chugai利润表
资料来源：Wind，公司年报，和谐汇一研究部
以日为鉴：如何进行国内外套利？
当前中国Biotech主要选取了第一三共的License out模式，这是由当前中国整体基础研究及创新水平不足+头部企业技术追赶+财力不足决定的。
根据欧盟委员会最新发布的《2021年产业研发投入记分牌》，中国投入到医疗技术研发的比例为6.1%，远低于欧盟的19.9%和美国的27.2%，绝对金额上仅占美国9.2%，但相比2020年占全国投入的5.5%在绝对金额上同比增长31.6%。
主要国家医疗研发支出占比
资料来源：欧盟委员会《2021年产业研发投入记分牌》
创新药研发成本从“十年十亿美金”已提升为“十年二十亿美金”，全球以合作方式推管线的比例也在逐步增加。
根据德勤发布的2021年15家全球领先Biopharma公司研发回报趋势，2021年生物制药的预期研发投资回报率从2020年的2.7%增长至7%，排除新冠相关资产为3.2%；
单个药物从研发到上市支出的成本约为$20.06亿，略低于2020年，但相比2013年也增加$7.1亿；后期管线来自企业外部的管线比例持续增长，2021年共同研发比例相比2020年的32%提升至46%。
2013-2021年单个新药到上市支出的IRR及成本
合作管线比例增加
资料来源：Deloitte 《Nurturing growth：Measuring the return from pharmaceutical innovation 2021》
中国Biotech相比其他国家可以在成本、速度、勤奋方面更具优势，实现国内外套利。
中国临床受试者单人成本仅占美国1/3，在全球多中心临床可以通过招募更多亚裔受试者减少在药物研发中最花钱部分的支出；
当然，具体各中心的患者占比要更加从科学的角度和FDA的最新监管要求通盘考虑，完全的中国患者数据会面临失败的风险；
中国医疗资源在地缘上不平均造成的北上广大三甲PI患者资源丰富，反而可以加快入组；中国人处于时代赋予的特殊时期，全国人民的努力和勤奋会转化成巨大的生产力，完成质的飞跃。
中国创新药出海的特殊优势
资料来源：百济神州2021年R&D day
当管线足够丰厚，独立出海而不依赖CRO时，每个新管线的边际成本将进一步递减，临床过程与海外PI的互动也将帮助更好发论文、纳入指南及被海外医保覆盖。
对于小Biotech，合作出海是第一步，如天境生物就采取“中国Biopharma+美国Biotech”的发展模式，CD47单抗I期在美国招募个位数患者，II期在中国招募更多患者缩小与第一名差距，助力海外权益License out给艾伯维，国内仍计划自建生产及销售团队；
独立出海背后需要海外基因、全球运营能力、源源不断的资本陪跑、对各国不同准入政策的know-how、建立当地员工团队。
虽然目前仅有头部公司尝试，但我们仍相信这将最大程度实现套利，如恒瑞医药在美国拥有超过100人的临床团队，和黄药业的赛沃替尼和呋喹替尼预计今明年美国上市，计划初期招募50-100人的美国销售团队，继百济神州后即将成为第二个吃螃蟹的人。
创新药美国链条
资料来源：和谐汇一研究部
中国创新药的困境
中国创新药出海在当下看似必然，但过程并非一帆风顺，过去几个月整个行业笼罩在试验失败、FDA叫停、对海外市场玩法不熟悉的阴影中。
2021年4月康弘药业主动叫停康柏西普全球III期试验；2021年12月FDA驳回万春药业普那布林预防化疗药物造成的中性粒细胞减少症（CIN）的上市申请要求补做试验；
同月开拓药业公布普克鲁胺轻中症非住院新冠患者III期试验中期结果未达到统计学显著性；2022年2月10日信达/礼来就PD-1向FDA申请一线非鳞状非小细胞肺癌的ODAC会议上，14:1投票通过需补做试验。
“惩罚仿制、鼓励创新”是FDA一贯要求，本次ODAC会议也成功为后续出海者提供标杆：
▶ 新药递交需遵循临床未被满足需求；
▶ 临床开发已从ICH E5（1998）过渡至ICH E17（2017）的全球多中心临床；
▶ 试验对美国人群和美国医疗实践的普遍适用性；
▶ 试验开始到结束全阶段与FDA积极沟通；
▶ 针对同适应症已上市药物需做头对头非劣。
向FDA递交上市申请的肿瘤药患者来源
资料来源：FDA
FDA近来的临床及上市收紧并非只针对中国。
2021年7月默沙东主动撤回PD-1单抗K药用于胃癌三线的加速审评；2021年8月罗氏主动撤回PD-L1单抗用于三阴性乳腺癌的加速审评；
2022年1月再生元/赛诺菲主动撤回PD-1单抗Libtayo用于铂类耐药后宫颈癌的上市申请；同月Incyte因无法完成验证性临床主动撤回PIEKδi Parsaclisib的美国上市申请；2022年2月因疑似意外的严重不良反应（SUSAR）FDA叫停吉列德CD47单抗Magrolimab的临床入组。
研发、全球临床及获监管机构批准上市并非最后一道难关，各地的商业与保险环境也是巨大挑战。
以美国为例，2020年美国医疗支出占GDP约19.7%，显著高于中国的7.1%；中国人口是美国4.3倍，医疗支出仅为美国1/4，人均医疗支出仅为美国1/17。
从支付体系看，美国由政府、商保、医疗供应方（医院/医生）、被保人（患者）四方体系构成，不同于中国约95%由国家医保覆盖。
美国医疗支出占GDP（%）
资料来源：东吴证券
2019年美国人群被保险比例（百万人/%）
资料来源：Centers for Medicare and Medicaid
除了纳入商保和Medicare/Medicaid外，成为回扣墙“Rebate Wall”中的一环也是关键。
回扣墙由药厂、批发商（Wholesaler）、药店、Pharmacy Benefit Managers（PBM，药品福利管理）和保险公司组成，正常来说无需PBM也可完成全流程，但PBM可向药厂要求回扣以弥补保险公司和药店。
以Copayment方式购买$100血压药举例：
▶ 批发商：$100.0从药厂购药，药厂支付其运输费$4.5，同时药店向批发商以$96.0购药，则批发商留存$0.5（96.0+4.5-100=0.5）；
▶ 药店：PBM向药店支付$61.1，患者向药店支付$40.0 copayment，药店回报给PBM $0.25，则药店留存$4.85（40+61.1-96.0-0.25=4.85）；
▶ PBM：保险公司向PBM支付$63.0，PBM向药店支付$61.1并获得$0.25费用，当药厂支付PBM $33.5回扣后，PBM将其中$25.0回扣费还给保险公司，则PBM留存$10.65（63.0+33.5+0.25-61.1-25.0=10.65）；
▶ 保险：保险公司向PBM支付$63.0，PBM向其支付$25.0回扣费，则保险支付$38.0（63.0-25.0=38.0）；
▶ 患者：向药店支付$40.0 copayment；
▶ 药厂：$100.0从药厂购药，药厂支付其运输费$4.5，药厂向PBM支付$33.5回扣费，则药厂留存$62.0（100.0-4.5-33.5=62.0）。
Coapyment方式支付$100元降血压药
资料来源：《Follow the dollar》
患者copayment越少，越容易在PBM清单上方被购买，药厂为此愿给PBM更高回扣并给到保险和药店更多回扣，也由此推高了药物售价。
以胰岛素诺和锐Novolog为例，注射剂在2001-2016年价格增长353%，胰岛素笔在2003-2016年价格增长270%。
诺和锐价格增长
资料来源：《Insulin Access and Affordability Working Group: Conclusions and Recommendations》
Biotech砥砺前行，前途仍一片光明
2020年至2021年6月最高点，恒生香港生物科技指数有近一倍涨幅，创新药中的代表企业如信达生物、百济神州、恒瑞医药在此期间至最高点有约300%、150%和50%涨幅。
面对FDA政策收紧及地缘政治风险，行业开始产生对创新药整体IRR（内部收益率）降低、出海逻辑承压的担忧。
全球多中心临床考验公司对于变化中的标准治疗需及时调整，也挑战法规团队与FDA的深入沟通，此外对照药价格高、临床耗时长、打败标准要求提高、审评过程趋严、中美关系博弈，以及评估管线价值的复杂程度都让投资者望而却步。
无法验证公司全球临床是否在开始时就与FDA密切沟通也让投资者把大部分出海管线价值全部清零。
HSHKBIO.HI与XBI.P指数复盘
资料来源：Wind，和谐汇一研究部
信达ODAC会议的失败其实也树立很好的标准，未来投资人也会逐步将销售额、临床速度及出海确定性从狂热的情绪逐渐过渡至更冷静、客观的预期。
过去想用me-too产品投机的公司，将评估临床费用和不菲的申请递交费用，真正差异化的产品做全球多中心时也会以此为鉴进行更规范的操作。
2020年信达生物的PD-1国内销售抵挡住恒瑞这样的大厂并被寄予千亿市场潜能，提高了市场对销售额的预期；
百济神州泽布替尼在海外的MCL、WM、MZL申报顺利，让市场低估了对海外监管的难度，认为但凡被FDA受理就能将获批可能调整到90-95%，实际不然；未来10年内也难出PD-1这样$500亿峰值预期的大单品了，难道就放弃整个创新药行业了吗？
纵观美股Biotech历史，也曾出现多次回调，这其中的优质Biotech公司也曾遭遇裁员、试验失败及资本寒冬，但最终砥砺前行开出了希望之花。
借鉴小核酸龙头Alnylam的历史，2000年互联网泡沫破裂引发Biotech行业暴跌；2001年RNAi被科学杂志评为当年十大科学进展；
2005-2008年吸引了数十亿美元资金投入催生了Alnylam和Sirna的小核酸药公司；2008年金融危机后药厂研发费用大幅下降；
2009年第一批使用未经修饰的siRNA发现了稳定性与相应的免疫毒性；2010年-2015年MNC相继终止与Alnylam的合作；
2016年ATTR药物Revusiran III期试验失败造成18名患者死亡；2017年Fitusiran试验中一名患者脑水肿死亡…
在此期间，Alnylam在一系列裁员、低价售卖资产的过程中，仍不断迭代自己的技术平台并进行专利的收购、合作，2018年Patisiran 成为全球第一个获批的 siRNA 类药物，对整个领域有巨大的振奋作用。与此同时，资本纷纷回归 RNAi 领域，掀起了第二次的投资热潮。
Alnylam（ALNY）股价复盘
资料来源：Wind，Alnylam公司年报，和谐汇一研究部
Alnylam的临床试验成功率远超行业且逐年提高：
▶ 临床前：技术平台（化学修饰+递送系统）不断自我迭代，每个立项在机制、生物标志物、人群亚组等转化医学中进行全面而深刻的探索与评估，能推上临床试验的资产均经过严格筛选，许多试验中副作用甚至小于安慰剂；
▶ 临床试验：试验设计每次只回答一个问题，为关键期试验提供重要证据和保障，从罕见病→专科疾病→更广泛心血管疾病，在单适应症和单靶点上构成组合，同时革自己的命；
▶ 销售：Value based purchase，在患者互助协会、教育、诊断、可及性等多方面支持，真正以价值为导向；
▶ BD：形式多样，与疾病领域最优秀的老师为伍，与竞争对手专利互相授权，克服成药障碍，格局打开，在资本市场借助黑石等机构背书；
▶ 管理层：具卓越决断力与执行能力，在试验失败之际及时找到原因拯救资产，公司屡次实现目标并超预期。
2020-2021年Alnylam研发成功率
资料来源：公司Presentation，R&D day
结语
站在当前时点，中国生物制药行业具备了参与全球最高水平竞争的产业条件，在模仿过程中积累know-how、申报经验，培养高素质人才，实现产业应用导向创新，从粗放到精细，从技术模仿到制度变革，从存量厮杀到探索增量空间，从肿瘤内卷到切实未满足需求。
中国创新药出海不会一蹴而就，但先行者的不断试错将为后来者提供珍贵的经验、教训，赋能整个创新药行业。
“You know, things are changing fast. We live in a world of change.”
国际形势在变，监管要求在变，而中国创新药兴起不过十年，答案比以往更清晰：积累的know-how在变，出海的决心在变，在国际上的竞争地位也在变。
在投机取巧的“伪国际化”去除泡沫之际，手握资源的中国创新药新势力崛起已然来到最好的时代。
《“十四五”医药工业发展规划》中提到的“培育一批世界知名人才，形成一批研发生产全球化布局、国际销售比重高的大型制药公司”并非是纸上谈兵，汰弱留强之际已经有部分优秀公司展现了国际化的产品竞争力和产业链布局。
不畏浮云遮望眼，我们相信不久的将来，中国会诞生屹立于世界之巅的全球化创新药公司。
注：文中所涉及具体标的仅为行文需要，不代表具体投资建议。
本文来自微信公众号“和谐汇一资产管理”
