近日，美国基因疗法公司Alnylam向两大疫苗巨头辉瑞、Moderna发起诉讼，起诉原因是Alnylam认为两家公司开发mRNA新冠疫苗时侵犯了自己的脂质纳米颗粒（LNP）技术的专利，Alnylam的诉求为“不低于合理的特许权使用费”的“对使用其技术的公平补偿”。

目前，Moderna给出了明确的回应，称在2014年后重新设计了新的脂质解决了当下新冠mRNA疫苗的递送问题（Alnylam声称Moderna至少在2014年就获知了其LNP技术，当时两家公司曾就潜在的商业交易举行了几次保密会议）；而辉瑞则是未作出任何回应。

2021，辉瑞和Moderna的mRNA新冠疫苗以367.81亿美元和176.75亿美元的年销售额占据全球药物TOP10榜单的第一、第三名；如果被Alnylam起诉成功，按照过往的LNP技术专利交易的“特许权使用费”标准参考，可能至少是10亿美元级别的。

Alnylam在专利诉讼方面也颇有经验，其曾就商业机密问题将对手Dicerna告上法庭，最后Dicerna以支付大约2500万美元等额资产的代价来解决诉讼。

01
当下的mRNA疫苗研发，离不开递送系统LNP

首先，不得不给大家厘清灭活疫苗和mRNA疫苗作用机制的区别。

灭活疫苗是将“死掉的病毒”抗原片段递送进人体，由于不能进入细胞，往往只能引起体液免疫和微弱的细胞免疫，形成记忆B细胞和较少的记忆T细胞；mRNA疫苗则是将病毒的遗传物质递送人体，使得部分人体细胞表达病毒抗原，引发强烈的体液和细胞免疫。而高中和抗体（体液免疫）、高细胞免疫（T细胞），又是决定疫苗有效性的关键因素，从上可以理解为什么灭活疫苗“更安全”，mRNA疫苗“更有效”。

mRNA疫苗核心物质mRNA是由细胞核内的DNA转录而来，mRNA担当了细胞内“信使”的角色，其指导“蛋白制造工具”核糖体的蛋白生产工作。近年来，人们发现并运用这一机制，打开了治疗许多疾病领域的大门，新冠疫苗仅是其中之一。

mRNA基于不稳定、亲水性、带负电荷等特性，mRNA难以穿过带正电荷的细胞膜进入细胞内部，并且会被核酸酶迅速降解，这成为研发mRNA疫苗的核心痛点。

所以，mRNA疫苗需要LNP这样的递送系统在其进入细胞之前“保驾护航”。

LNP由可电离的阳离子磷脂、胆固醇、辅助磷脂、PEG修饰的磷脂4个部分组成，其中最核心的成份是阳离子磷脂（占30-50%），不仅可以与带负电的mRNA静电结合将其包裹起来提供整体结构的稳定性，而且可以有效与带负电的细胞膜发生结合从而在胞内释放mRNA。

目前，LNP凭借着生产方便、配方易调节、毒性小等优点脱颖而出，已经成为全球主流的递送载体之一。

据医药魔方统计，目前全球进入临床的40多个mRNA疫苗项目中，超30种采用LNP技术。且早在2018年，全球第一个获批上市的siRNA药物Patisiran就应用了该技术。

以此可以看出，我们国家要实现mRNA疫苗的自主可控，拿下LNP递送载体技术至关重要，否则就会被卡脖子或核心利益被分一杯羹。

02
国产厂商遇到的问题：绕开专利&技术有效性的平衡

不可否认，国内疫苗厂商在递送载体技术层面与海外仍然有很大差距，且海外厂商在LNP专利布局十分严密，不少厂商也通过引进LNP技术授权实现mRNA疫苗的抢先开发，如康希诺选择与全球LNP工艺开发龙头Precison合作，云顶新耀与Providence进行合作，复星医药则选择与辉瑞缔结联盟。

实际上，引进海外技术也并不能一劳永逸，一方面引进成熟的LNP技术可能需要花费企业难以承受的代价，另一方面以较小的代价引进尚未被验证的技术和工艺，同样有不小的失败风险。

比如Curevac的第一代新冠疫苗的失败，除了使用未经修饰的mRNA、剂量选择方面存在失误，也不排除还有递送载体的因素在其中，公司采用Acuitas的LNP技术，目前并未被完全验证。

当然，也有部分国内的厂商成功绕开了其他厂商LNP专利或者研发出了拥有自主知识产权的LNP递送技术。

最令人关注的国内厂商，无疑是目前在研产品ARCoV处于全球三期的艾博/沃森生物。据药闻道报道，最近艾博发表的论文表示其绕开了海外厂商相关的LNP专利，公布其LNP由一种阳离子脂质、磷脂、胆固醇以及PEG修饰的脂质构成，四者的比例为48:10:40.5:1.5，Arbutus的比例为50-65mol%、4-10mol%、30-40mol%、0.5-2mol%。

目前我们尚不清楚这项全新的配方能给ARCoV带来多大的有效性和安全性的帮助，但从目前现有已公布的临床数据看，ARCoV存在的一些问题仍未打消市场疑虑：

● 不良反应率较高（在mRNA疫苗的大类中，60-100%的不良反应率还是比较高的，而且大于等于3级的不良反应也不低：15-38%。）

● 有效的剂量区间实在非常窄（只有15微克组第二针后14天达到了中和抗体滴度达到145，约为康复者血清两倍，Moderna可使给药前后的抗体滴度提升50+倍以上的水平）

导致这两个现象的原因可能有两个，一是公司只用了刺突蛋白的一段——RBD区域，二是LNP的递送效率问题；而在沃森最新调研中，公司管理层表示最新数据不错，最终还是需要三期临床数据来佐证ARCoV的有效性和安全性。

除艾博生物外，还有一些企业绕过了海外LNP专利/拥有自主知识产权的LNP，比如艾美疫苗收购的丽凡达生物（相关mRNA产品处于临床一期）；还有智飞生物参股的深信生物，独有知识产权的新一代LNP递送技术。

03

最确定的受益者：上游产业链

中短期内，mRNA疫苗以LNP为主的递送载体研发格局不会改变，当前国内大部分mRNA疫苗研发管线仍然处于早期；所以，最确定性的机会无疑还是在上游产业链。

据湘财证券对莫德纳mRNA疫苗的成本拆分材料显示，占据前五名的分别为加帽类似物原料、修饰后的核苷酸溶液、DNA模板溶液（质粒）、T7 RNA聚合酶溶液、可电离脂质。

从分析结构可以看出，最核心和最影响成本的部分是mRNA合成环节，比如给mRNA加帽、制备DNA溶液。

为什么要加帽呢？（或许是Curevac第一代疫苗失败的关键因素）如果将7-甲基鸟苷帽结构加在RNA的 5´末端，能够保护mRNA免遭核酸外切酶，攻击以增加mRNA的稳定性，所以加帽类似物同时也成为了成本较高的主要原料之一。除加帽类似物外，还会用到一系列如转录酶、加尾酶等一系列合成原料，而最主要的就是生产酶的厂商，国内有竞争力的公司包括诺唯赞、近岸蛋白、翌圣生物等。

制备DNA溶液环节的核心原料是质粒，在该细分领域，金斯瑞生物是目前国内最大的质粒CDMO供应商，并为艾博/沃森的新冠疫苗项目未来的商业化提供独家服务。

而在LNP制备环节最核心的阳离子脂质，据太平洋证券数据显示，参考辉瑞、莫德纳披露的mRNA疫苗阳离子脂质成分含量，以1亿剂需求量对应的产值4亿元，10亿剂为40亿元。这一领域，国内已经在mRNA领域有建树的CXO企业可以供应（预计药明生基等龙头）。

LNP组成部分，还有聚乙二醇化的脂质，不过占据整体成本比例不高。键凯科技是国内聚乙二醇研发生产、长效药物PEG修饰化的绝对龙头，在该领域也有很强的供应能力。

结语：有数据预测，随着更多mRNA新冠疫苗的陆续投产，结合RNA其他药物的发展，2025年RNA药物的市场规模将突破千亿美元。

在这庞大的蛋糕面前，有理由相信国产的mRNA合成、LNP原料供应商，能够顺势咬下一块市场，从而成为资本市场最耀眼的明星。同时我们也相信，我们终将实现mRNA新冠疫苗自主可控，期待第一个跑出来的选手。