水手/文
2022年2月25日，百济神州公布了登陆科创板之后的第一份全年业绩快报，在整个医药二级市场风雨飘摇的时刻。
这份业绩快报不仅以可圈可点的数据给市场提供了新的信心，同时也可以从中窥得创新药产业发展的某种规律和趋势。
根据公布的A股业绩快报数据，百济神州2021年全年实现营业收入达到人民币75.89亿元，同比大增257.9%。
同时，公司净亏损相较去年同期减少约13亿元，同比收窄13%。公司全年研发费用约95亿元，同比增长15%。
除了营业收入的高速增长，其背后的结构性变化更为值得关注，也更能清晰地凸显百济的战略优势与发展方向。在百济神州全年75.89亿收入中，有34.99亿元来自两款产品向诺华授权的收入确认，还有40.9亿来自于产品销售收入。
其中包含泽布替尼在美国市场的销售收入7.46亿元，也就是说全年来自国际市场的收入至少有42.45亿元，占比超过55%。
在国内创新药市场支付端压力日益增大的今天，“创新药必须出海才有长久的生存空间”正逐渐成为行业的一致认知，而自创立之初就确立全球化战略的百济神州，已然在扬帆出海的道路上交出了一份颇有分量的答卷。百济神州用靓丽的业绩数据告诉市场，中国药企推进全球化战略是一条完全可行的康庄大道，同时其在过去数年中持之以恒的全球化运营实践，也给中国创新药产业的出海提供了可供借鉴的宝贵经验。相比于支付能力趋于孱弱的国内创新药市场，以美国市场为代表的国际市场，毫无疑问是下一个流淌着奶与蜜的土地，但是中国的创新药企业要想登陆这片土地，也绝非易事。仅仅自2021年以来，被FDA拒绝或暂缓上市的中国创新药就不止一例，而因为各种原因被终止的中国创新药的全球多中心临床研究，更是时有耳闻。大量的案例都说明，中国药企向海外市场进军，实现全球化的转型和跃迁，已经成为一件门槛越来越高的事情，需要接受全方位、多层次、跨文化的挑战。这其中既有创新药产业本身固有的难度因素，也因为全球行业竞争激烈程度的日益加剧，甚至掺杂着些许若有若无的地缘政治因素。无论原因如何，如果还是像多年以前那样，仅仅在中国做临床，在某些环节设置海外团队，或者过于依靠海外合作合伙的赋能，可能已然无法完全满足今日的创新药企业出海的要求。想要出海的中国创新药企业，必须从根本上将自身定义为一家全球性企业，以全球化的视野来审视整个行业格局，彻底地以全球市场的标准和要求来打造每一个关键业务环节的团队、战略与实践，才有可能在与国际药企的同场竞技中不落下风甚至战而胜之，最终在全球医药产业中拥有一席之地。可喜的是，百济神州自成立那一天起，就将全球化运营作为自身的核心战略，在当今的行业形势下回望彼时的决策，必须承认这是非常具有战略前瞻性的一个预判，百济神州多年来坚持的路线，都与此刻的行业发展要求高度吻合。经过十余年的筚路蓝缕的奋斗与艰苦卓绝的开拓，百济神州已经成功地打造了自身的差异化优势，实现了全球化的深入布局和有效运营，开始和行业内其他公司逐渐拉开距离。一款创新药可能80%以上的成本花费在临床试验阶段，但是药物最终的成败，往往在临床前研发阶段就已经埋下了伏笔。而一款志在全球市场的创新药物，更是需要以全球市场的眼光来制订研发策略，在研发进程中提早布局，因此一支自主、专业的全球化研发团队就成为成功的关键因素。百济神州打造了一支由超过700名科学家组成的全球研究团队，建设了多元化的前沿新药技术平台，包括高通量筛选，虚拟筛选、化学激活的降解技术CDAC、功能基因组技术、免疫激活ADC和杀伤型ADC等，打造了丰富的研发“工具箱”。在早期探索阶段，百济神州也进一步扩大了差异化新药研发的布局。据2021年公司研发日数据，百济神州储备了超50项正在进行的临床前项目。
其中超过半数具有“同类首创”潜力，药物形式更是涵盖双抗/多抗、CDAC（PROTAC）、CAR-NK、mRNA等多种类型。
目前，百济神州的管线已经覆盖了世界上超过80%的癌症类型，除了在肿瘤等领域中的系统性布局，百济神州也正在向包括免疫学/炎症等非肿瘤领域拓展。正如之前所说，临床试验是一款药物研发过程中投入最为巨大的阶段，可能占据整体研发成本的80%以上。行业中大量创新药公司几乎完全依赖CRO来推进临床试验，但行业的一大痛点是，多数CRO机构已超负荷运转，不仅患者入组慢，试验耗费时间长，而且成本高昂。此外，依赖CRO公司来推进临床试验，创新药公司往往会错失在第一线直接观察临床试验过程中每一个细节的机会，而这些细节往往蕴含着未来优化临床策略甚至改进药物研发的宝贵经验。对于创新药的出海过程而言，完全假借CRO之手来推进全球多中心临床试验，往往也会为项目引进额外的风险，由于沟通问题或者文化差异而造成的临床失败案例不胜枚举。自建内部临床开发团队和试验管理与控制体系，将全球多中心试验的效率和质量控制牢牢掌控在自己手里，这是百济的全球化战略中又一个与众不同的差异化优势。目前，百济神州的临床开发团队拥有超2200人，遍布中国、美国、澳大利亚、欧洲等各地，是全球肿瘤领域最大的临床开发团队之一。截至2021年底，百济神州在超过45个国家和地区执行超过100项计划中或正在进行的临床试验，包括38项3期或潜在注册可用的临床试验，总入组患者及健康受试者超过14500人，其中海外入组接近半数。这里值得关注的是，在海外开展大型3期临床，相比只是简单地做一些1期或2期试验，其难度和对专业性的要求不可同日而语。百济神州建立起了内部执行全球临床运营、药政申报的关键能力，不仅能够独立、高效地推进大规模的全球性临床试验，同时能够支持公司以国际化的临床数据在全球各地的申报，大幅提升审批效率及成功率。在最初百济神州推行自建临床团队、坚持国际多中心临床战略的时期，也曾引发市场一定的讨论和争议。
维持一支如此庞大规模的临床团队是否有意义？花费天量的资金推进大量国际多中心临床是否是一种浪费？
时至今日，尤其在行业清晰地看到国际药监机构的标准时，诸如此类的问题已经完全不存在争议，反而凸显了百济神州当初决策的前瞻性与战略决心。
在这个过程中构筑的临床能力的差异化优势，也成为百济在市场竞争中宽广的护城河之一。
中国创新药出海的过程，历经了不同的阶段，对应不同的出海手段。将药物授权给海外合作伙伴，收取里程碑费用和销售分成，是目前大部分中国药企出海所选择的方式，其本质是借助合作伙伴的商业化能力解决药品在海外市场的销售问题，是一种“甩手掌柜”模式，只能称为创新药出海的初级模式。作为志在成为全球医药行业领军企业的百济神州，自然不会满足停留在初级模式，在全球主要市场组建本土化的商业销售队伍，对于百济这样处在快速成长期的企业来说，是一项充满挑战但又必须完成的任务。目前，百济神州已经在中国、美国、欧洲等多个地区都建立了由当地人组成的商业化团队，规模超过3400人，产品的商业化布局已经覆盖了巴西、以色列、韩国、俄罗斯、澳大利亚等40多个国家或地区。这支国际化的商业团队完全是由百济从零开始建立的，他们十分熟悉当地文化，能够让百济目前的产品迅速进入市场，也保证了未来产品的商业化能力。除了销售自身的产品，这支由百济神州完全拥有的独立的全球商业化队伍，未来或许也可能为国内百花齐放的小型Biotech公司们提供出海的渠道，这既是整个行业的一个利好因素，也为百济打开了更为广阔的想象空间。依托覆盖全产业链环节的全球化运营能力，百济神州的研发管线在2021年取得了多项重大的突破，其中不乏多项全球最优的成果。泽布替尼是一款由百济自主研发的BTK抑制剂，是中国首款实现出海的原研药，也是2021年百济全球化布局的旗舰产品之一。2021年泽布替尼全球累计销售额14.06亿元，同比增长391.6%%。
从不同市场表现来看，2021年，泽布替尼在美国的销售收入大幅增长，得益于多个适应症在美获批和市场需求的拓展，该产品在美国的收入达到约7.46亿元，同比大增492.1%。
在2022年最新公布的美国NCCN指南中，泽布替尼被列入CLL/SLL一线或后线的优先推荐治疗方案，标志着其在CLL这一重要适应症中的国际指南推荐地位显著上升。2022年2月22日，百济神州宣布，泽布替尼在海外递交的三项新适应症上市申请均已获得受理。
其中，美国FDA和欧洲药管局都受理了泽布替尼用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的上市申请。
作为在BTK最大适应症，如果在欧美市场能取得CLL适应症的批准，泽布意味着泽布替尼有望在未来带来更大的业绩增量。更重要的是，此次上市申请基于此前2项全球性3期临床试验的积极结果，包括一项头对头3期研究。
百济对于头对头研究的鉴定投入，不仅让泽布替尼在国际上“同类最优”的潜力得到进一步验证，同时也再次印证了其全球研发策略的前瞻性。
另一核心自研药物PD-1抑制剂替雷利珠单抗，也在2021年获得多项里程碑进展。截至2021年底，替雷利珠单抗共有5项适应症上市，也是目前纳入中国医保目录适应症最多的PD-1产品。2021年，百济神州首次向FDA递交了替雷利珠单抗针对二线鳞状食管癌（ESCC）的新药上市申请。该申请同样是基于全球多中心的3期试验数据。资料显示，替雷利珠单抗目前正在全球35个国家地区开展约50项临床试验，入组受试者超过9,000人，其中近3,000人来自海外入组。丰富的全球性多中心临床研究数据将为替雷利珠单抗最终在美国上市提供有力的保障，2022年7月，替雷利珠单抗将有望实现首次出海。除了已经商业化的泽布替尼和替雷利珠单抗，百济在研的TIGIT抑制剂欧司珀利单抗是2021年另一个大放异彩的管线。TIGIT被认为是继PD-1/PD-L1之后最有潜力的靶点之一，它能与PD-1药物产生协同效果，联用发挥出1+1＞2的效果。百济的TIGIT抗体欧司珀利单抗，是全球第三款进入3期全球多中心临床研究阶段的TIGIT抗体，处在全球竞争格局第一梯队的前列。2021年12月20日，百济向诺华制药独家授权其在研TIGIT抑制剂欧司珀利单抗，根据协议，百济将获得3亿美元的首付款，以及后续超28亿美元的潜在收入，欧司珀利单抗有望接棒泽布替尼和替雷利珠单抗，成为百济又一个重磅的大单品药物。泽布替尼、替雷利珠单抗和欧司珀利单抗是百济全球化运营体系中产生的优秀成果代表，但是后续的管线布局远远不止于此。目前，百济拥有近50款临床阶段候选药物和商业化阶段产品，在未来24个月还将有超过10款药物陆续进入临床阶段。这些在研管线中，未来一定会产生更多的重磅药物，接力现有的商业化产品，成为百济神州全球化过程中的新旗舰产品和增长引擎。百济神州的全球化成绩已然有目共睹，除了得益于坚决贯彻全球化运营战略，也要归功于成功的全球化资本运作战略。2021年12月15日，百济神州在上交所科创板挂牌交易，成为全球首家实现在纳斯达克、港交所、上交所科创板三地上市的生物科技企业。
此次上市，进一步强化了百济的资本实力，建立起远超行业水准的财务领先地位。
截至2021年12月31日，百济持有的现金、现金等价物、限制性现金和短期投资约为人民币418亿元。行业一直有“现金为王”的说法，尤其在目前医药二级市场面临寒冬的大背景下，充裕的现金储备成为百济神州在很长一段时间内的又一大优势。
使得公司可以在行业景气周期的相对低点，仍然可以从容地推进各项研发计划，甚至未来有机会以相对低估的价格引进有价值的管线。
这也是百济神州资本运作环节坚持全球化策略带来的优势与回馈。纵观2021年的中国医药市场，支付端的压力带来各项预期的收缩乃至破灭，造成了二级市场的动荡，也给投资人带来一定的迷茫。中国创新药产业将往何处去？答案也许很多，但是全球化是整个行业为数不多的公认的破局之道，也是中国创新药企业做大做强的必经之途。百济神州从成立之日，就将全球化深深镌刻在企业基因之中，长期坚定的执行前瞻性的全球化战略，目前来看，这个战略研判与行业发展的规律和要求高度契合。今天的成绩，既是百济神州多年来坚决贯彻全球化战略所获得的回馈，也是走向更为深远的全球化征程的起点。在出海的道路上，百济神州已经牢牢奠定了行业优势地位，希望早日在全球医药产业格局中为中国药企争得一席之地。
