201014-基因测序专家交流纪要【开源医药】
陆
中线波段
2020-10-16 12:40:23
201014-基因测序专家交流纪要【开源医药】
交流对象：杰毅生物CEO&Founder王珺博士
联系人：杜佐远/李蕾18868100622，派点请支持！
关于体外诊断我们的总结，欢迎交流，各抒己见：
行业处于成长和成熟之间。王珺博士介绍了不同技术路径的技术本身及其应用领域，分子诊断尚处于不断深入临床场景挖掘临床需求和建立商业模式的阶段，但从行业生命周期的角度（行业生命周期是由其规模和竞争强度决定的），也并不处于早期阶段，我们认为应该处于成长和成熟之间，不同应用领域的阶段差异也很大，肿瘤早筛就还在早期。
技术多样，有重合，有补充。体外诊断检测的内容可以是细胞、细胞分泌物、抗原抗体和核酸。抗原抗体检测和核酸检测的方法学都不止1种，以新冠为例，我们看到了PCR、基因测序和基因编辑为代表的分子检测，还有以胶体金和化学发光为代表的抗原抗体检测。金标准是核酸检测，但抗原抗体在其检测速度、成本、便捷性、功能等方面也具有优势。总的来说，体外诊断涉及到的检验方法学是非常多样的，而每一种方法学的进入门槛整体来看并不是特别高，尤其是胶体金和PCR。所以，在这个赛道中的不同企业之间的竞争优势和竞争壁垒在哪里呢？这是我们后续要深入研究的方向。
化学发光公司延展性强，测序领域尚不在射程范围。我们认为，尽管检测的技术非常之多，但优秀的公司一定会把体外诊断，尤其是把大检验科领域的产品线做全，充分发挥自己的渠道、规模和品牌优势，无惧先发优势。比如迈克，把国内新冠试剂的价格压到竞争对手不想参与的程度。但是在测序仪方面，迈瑞、安图、新产业等体量最大的检测公司暂不会涉及，市场还是交由华大智造去挑战illumina，但随着illumina专利陆续到期以及三代、四代测序技术的发展，竞争格局或又发生变化。华大智造能否侵吞illumina一定的市场份额的确也不是一个特别容易的事情，毕竟illumina技术更成熟且掌握了更多的终端客户，在早筛领域，也一骑绝尘了。专家认为华大智造的仪器是够用的，或有专利风险，故可先做好国内市场。
利益关系亟待梳理。厂家、医院医生、患者的三者关系实际上是需求、成本和支付能力的关系，也是功能参数和性价比的关系，厂家在产生fancy的想法或产品的时候，要考虑医院和患者的性价比。医院是有赚钱的诉求的，但是赚钱不能脱离切实的临床需求本身，在合理满足临床需求的同时，尽可能简化医生的操作、给到医生更多的报酬，从院外起步契合医生需求；不同患者的性价比标准不同，根据疾病、程度、支付能力等选择，当然主要是医生替病人进行选择，我们常说医药跟其他消费不同的原因之一就是医药产品的决策方、购买方、支付方是不同的。
总的来说，检验是一个平衡各方风险和利益、需求和供给都非常细化的复杂市场，增长来源于方法学替代（核酸替代免疫）和升级（自动化、POCT化）、进口替代以及全新的需求（早筛等）。拨云见天，1）最有市场潜力的新兴领域是肿瘤早筛，但专家认为早筛除了技术上的问题之外，保险和注册问题更大；2）自动化是有明确使用场景的，替代人工（保证通量和成本）；分子POCT仪的使用场景貌似还难以成规模，在检验科作为补充；3）NGS应用在感染的市场空间不确定，不像NIPT兼具普及性和迫切性。
本人也在学习中，不成熟的小观点和大家开放交流，欢迎批评指教（李蕾，18868100622）
分享主题：分子检测技术进展和临床应用
- NGS技术介绍
基于1990-2000年的人全基因组计划，采用一代测序，花费30亿美金，
运用一代测序（MegaBACE / Applied Biosystems），但人与人之间的个体差异较大，一代测序无法满足（成本时间消耗巨大），由此2005年产生高通量测序
a） 一代测序(sanger测序法)
b） 短序列测序有SBL（sequencing by ligation）：SOLiD，complete genomics / SBS CRT（sequencing by synthesis）:Illumina, Qiagen / SBS SNA（sequencing by synthesis）：454,Ion Torrent, Proton
c） 三代测序
2. 仪器介绍
a） Illumina：Miniseq系列，Miseq系列，Nextseq系列，Hiseq系列, Novaseq系列，Hiseq X系列,
b） 华大智造
c） Thermo（博奥，达瑞）：Ion Torrent, PROTON
3. mNGS检测新发病原体
在2002年发生的SARS-cov中，第一次尝试用高通量测序检出病毒，2019年通过高通量测序花两周时间检出新冠病毒序列。
测序成本超摩尔定律下降得益于高通量测序仪的发展。
发展过程：2003年SARS->2005年NGS元年-> 2010年中国开始进行NIPT-> 2014可申报NGS注册证-> 2016年肿瘤IVD-> 2018年mNGS开始运用-> 2019年新冠
4. NGS技术临床应用及推广
a） 感染：市场现状门急诊33.6亿，住院人数2.4亿，感染病例占比34%。
行业痛点：传统病原体检测具备局限性，主要在于难培养或培养周期长（常规2-5天，特殊5-30天），阳性率低（8-20%），检测种类有限（靶标单一），经验判断（涂片结果依赖经验，罕见或性发病愿意难以鉴定），操作繁琐（要求高），需要经过接种，培养（80%第二天没有结果），鉴定，药敏4个过程。无法培养病毒。
感染现状：在获得性肺炎、中枢神经感染和血流感染中约有50%病原体未明。
案例：美国14岁小孩患有联合免疫疾病，后对脑脊液用高通量测序（48h）发现是钩端螺旋体导致，改用青霉素治疗，32天痊愈出院。
b） 病原体测序临床应用：最大挑战为时效性，目前市场上报告周期基本在3天左右，局限性在于实验流程复杂，样本类型多，临床信息复杂和测序分析要求高。
杰毅推出核心产品：一站式全自动建库仪NGSmaster（中国首家真正实现一站式自动化建库的仪器平台），无人值守，全流程120min（包括核酸提取，文库构建和核酸纯化）。
mNGS国内市场：华大因源/微远基因/金匙医学/杰毅生物/博奥生物/维码生物/微岩医学
c） NIPT行业机会：利用母血清标记等诊断可信度有限。其中唐氏综合检出率：65%，假阳性率：4.5%-5%，增加抑制素A，可将检出率增加至75%；结合母亲年龄的NT测量，21三体检出率为77%，假阳性率为5%；唐氏综合征检出率可达89%，假阳性率为5%。假阳性率过高，造成很多孕妇需要做羊水穿刺，具备1%的流产风险。（专家认为nipt是NGS临床上最刚性的应用）
NIPT：采取孕妇的外周血进行高通量测序，若该婴儿患有三体，21号染色体含量增加，且具备可验证性，解决痛感问题。
NIPT产品商业模式：例如贝瑞基因和华大通过外包服务先同第三方检验机构合作，2014赛道进行切换，倾向于研发IVD产品，该产品为战略高地，面向出生缺陷的各类病患，会首先想在院做，获得临床数据优势。（NIPT也是从院外市场向院内市场发展）
d） 肿瘤NGS：因销售费用的占比较高，倾向于海外上市（艾德生物/燃石医学/世和基因/泛生子/臻和）
肿瘤市场现状：肿瘤发生机理，诊断方法，需要不断探索；NGS技术靶标多；没有一家公司可以拿下所有注册证。
肿瘤早筛公司（定向靶点pcr，结直肠癌）：唐立明生物，有NMPA注册证;诺辉健康。
泛癌肿NGS：国际有Illumina收购GRAIL（目前虽没有产生营收，但因其技术吸引了较多投资），国内公司（和瑞基因/琨元/燃石/基准医疗），目前研究偏早期，目前难点在于找不到客户（医院的病人不大属于早筛，往往体内已经产生癌变，同时也很难说服体检科的客户花费大几千元做早筛检测），获证较难，需要很长的临床实验，该产品前景广阔，但商业路径不清晰，实现较难。
e） PCR试剂公司：圣湘生物（10年）、之江生物（行业老牌）、bgi华大、迈克（以极低的价格冲市场，大概十几元）、硕世。
资本动向： 微生物快速诊断成为巨头公司重点关注领域，2014-2018年投资并购交易金额超过110亿美元。
国际市场：Cepheid，2019年销售额超10亿美金，20年据说上半年有20亿美金；BioFire试剂增长20%，全球10400仪器；hologic诊断业务线销售额超12亿美金。
f) Crisper基因编辑：细菌的获得性免疫系统，具备识别剪切功能。
杰毅生物CNAD的技术亮点：RNA扩增体系/SMAP仪：自主研发，中国首家基于基因编辑技术的流水线式分子检测平台。
杰毅生物的病原微生物分子检测包括定向指标（针对常见病原体的普通感染，有一体化的设备，实现样本进，结果出）和不定向指标（针对复杂病原体引起的急危重症感染，采取宏基因组高通量测序）。目前分子诊断发展方向智能化、自动化、标准化、产品化。
Q&A
Q：华大智造测序仪评价？
A：华大原先收购CG的技术远做不到现在的规模，不方便说的原因是华大融合了部分illumina的技术在目前的仪器上，目前海外专利官司堪忧，但illumina的专利将于2023年左右过期。
Q：illumina的仪器较为丰富，华大的仪器应用场景是否足够丰富？
A：测序技术最开始主要用于科研做基因组测序等，所需设备较为大型，2010年开始切换到临床测序，从临床应用的角度看，华大具备的仪器可以较好的覆盖临床需求。
Q：评价下世和/燃石/泛生子
A：世和/燃石属于第一梯队，泛生子稍慢一些，属于第二梯队，目前商业和规范问题待解决。
Q：早筛的商业模式还需打磨，可否尝试和商保合作？
A：可以做各类的尝试。但是打动商保公司需要足够的数据和方案，在早筛这事上假阳性对客户造成的影响还需综合评估，特异性和灵敏度较难兼得。
Q：NGS在肿瘤应用上出现部分产品，哪家公司在大panel上进度较快，杰毅是否会申请大panel的证?
A：最大获证难度在于中国的监管，监管部门的意思是如果假设这个panel可以检测19个位点，每个位点都需要匹配足够的临床数据，那么在大panel下覆盖所有位点的临床数据需要很长时间才能获得，并且很难验证。如果监管思路不转变，不认为有公司可以获证。
杰毅在感染方面目前在申请证的过程中，申请三类注册证需要2-3年。
Q：目前可用靶向药物不多，伴随诊断价格较高，panel的降价空间？
A：当前不同公司的panel检测区别很大，难以区分谁好谁坏。但其对病人具备价值，panel价格大概率不会降，主要在于推广费用较高。检测成本在1000左右，主要取决于panel的多少和诊断的方法。
Q：NGS在成本上下降？
A：NGS在14年间成本下降10w倍，未来还会降。肿瘤测序成本在几百（大/小panel差不多），痛点在于病人不多，仪器开机成本1w+。
Q：华大测序仪大量生产之后是否会动摇illumina的领导地位？贝瑞是否可以与华大有合作可能？
A：因illumina专利即将过期，更多的竞争者参与测序仪的研发，未来市场illumina增长较难。华大与贝瑞在NIPT领域合作较少（为各自的主战场，除非其中一家彻底不行了）。
Q：感染市场空间，主要针对哪些疑难杂症，市场规模？
A：不限于疑难杂症，在一般的流感季节，浙江一家儿童医院每天做800个甲流金标试条（最多，再高完不成），因其免疫方法价格低（几十块钱），时间快（20min），但假阳性率高，之后还是会倾向于核酸检测（需在成本和周期上有所改善）；针对疑难杂症，在呼吸系统、神经系统和血流系统上，波及人群达约1000w。
Q：在病原体诊断领域中如何评估企业的核心竞争力？华大基因在该业务的实力?
A：华大因源进入这个市场最早，市场影响力较大，2亿+的销售额伴随2亿的利润。目前病原体市场较小，改变核心竞争力取决于该公司的创新力度和商业模式。不看好检验所模式（迪安等），未来无法实现在全国范围内建检验所，耗资巨大，病原诊断具备时效性要求，可以取得注册证之后，老牌的检验所会具备一定的优势；看好产品模式，倾向于同医院（协和，中山医院等）合作，提供设备产品。
Q：国外poct分子运用微流控，圣湘的为半自动分子poct仪器，国内仪器有必要升级至微流体技术吗？
A：难点在于工程化，Cepheid的盒子有很多间，重点在于合在一起能否保持各功能的稳定。分子诊断有两个难以解决的矛盾，提取含有乙醇（免提取，灵敏度下降），后期需要让乙醇挥发（需要开放空间，因为乙醇容易让蛋白变性），但pcr过程变温，形成气溶胶（需要密闭空间）。圣湘的一步法还是有少量提取的步骤，在新冠期间，其出货量较大的还是在于磁珠化试剂。微流控的必要性：体积小，功能多，成本低。
Q：大panel临床和肿瘤早筛的区别，大panel阳性样本的阳性率如何定义？
A：大panel测序针对已患肿瘤患者，观察位点是否准确；早筛针对普遍人群，几年以后是否会得相应疾病。阳性率一般是卡在30%，具体取决于病症，数据需要具备统计学意义。
Q：大型的三甲医院检测感染市场规模？检测成本分配？
A：当前市场20亿上下。提取建库测序成本在大几百块钱。
Q：研发技术背景要求及人数
A：一个项目研发团队十几人，研究背景分布于NGS研发，生信分析领域。
Q：如何理解用基因编辑的方法做多联检，为什么？
A：基因编辑原理：核酸先进行转录扩增，用特异性探针识别对应位点，CRISPR有一个特性，切割了一次特异RNA靶标后会无差别乱切RNA序列，相当于被“活化”了，报告信号分子是一段RNA链接的荧光基团和淬灭基团（或类似设置），CRISPR在切割了一次特异RNA靶标后会切断中间的RNA链，发出荧光等信号。多联检用点阵式，每个孔设置靶标。
采用CRISPR的原因在于杰毅专注于分子诊断自动化，因为荧光定量需实时监测，对机器要求很高，如果从流水线的角度来讲，每个单元都需要荧光监测的话成本会非常高，CRISPR等温扩增，灵敏性和特异性都很好。
Q：接下来3-5年会同时存在抗原抗体检测，荧光分子以及CRISPER，方法学较为多样
A：免疫会一直存在，毕竟便宜快速，还是有较多的应用场景。
Q：有条件做mNGS的医院有多少家？
A：第一步从三甲医院开始，华西、协和、华山、浙大、中山等，目前因为申请报证较难，拓宽较慢。从三甲医院开始进行的原始有推广逻辑，由顶往下，顶级医院疑难杂症多，需求大且实验室较多
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