糖尿病影响着全球4.22亿人，与此同时全世界有6.5亿BMI超过30 kg/m2的肥胖症患者。
因此，司美格鲁肽登上神坛，2022年大卖109亿美元，带火整个GLP-1赛道。
当大家还沉浸于GLP-1靶点的优异减肥效果时，礼来似乎已经完成又一次抢跑：LY3437943（retatrutide瑞他鲁肽）有望成为全球首个进入3期临床的三靶点GLP-1R/GIPR/GCGR激动剂。
根据揭盲数据，与安慰剂相比，瑞他鲁肽48周12mg减重24.2%，可谓是所有减肥药中效果最佳。
三个靶点，多重激动剂激活血糖调控受体分子机制
TRIUMPH-3研究是一项随机、双盲的Ⅲ期临床实验，计划招募1800例体重指数 (BMI) ≥35kg/㎡的肥胖受试者。实验受试者需确诊至少一种心血管疾病（心梗、缺血性/出血性中风、症状性外周动脉疾病）且至少有过一次饮食减肥失败经历。该研究主要终点为受试者第80周体重较基线的变化，次要终点为受试者腰围、总胆固醇、甘油三酯、收缩压、舒张压、HbA1c、空腹胰岛素、健康状况调查量表 (SF-36v2) 评分、药代动力学等指标在80周时较基线的变化。
GLP-1R/GIPR/GCGR：多重激动剂激活血糖调控受体分子机制
GLP-1R（胰高血糖素样肽-1受体）、GIPR（葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体）和GCGR（胰高血糖素受体）是维持人体血糖平衡重要的“调节器”，为Ⅱ型糖尿病和肥胖症的重要治疗靶标。
其中GLP-1R具有促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重等作用，
GIPR在高血糖时增加胰岛素分泌、在低血糖时则刺激胰高血糖素的释放，
GCGR可参与人体血糖及能量的调节。
近年来，GLP-1R/GIPR双重激动剂和GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂在体内、外实验中显示出了比单激动剂更为优越的药理效应，成为多家跨国大药企的竞争领域。
全球GLP-1R/GIPR/GCGR激动剂研究进展
除retatrutide外，当前GLP-1R/GIPR/GCGR激动剂进展最快的药物为HM15211。
HM15211为韩美制药公司开发的，目前正在进行NASH的临床2期试验。根据其公布的临床2期结果显示，同安慰剂相比，12周内脂肪肝降低效果高达80%，同时肝酶减少。基于其临床试验结果，目前HM15211已获得美国FDA的快速通道认定，预计2025年完成该试验。
此外，HM15211可以改变细胞因子表达以及降低脂质过氧化，进而可以产生一定的抗炎作用，所以HM15211也具有治疗神经退行性疾病的潜力。在MPTP/Probenecid诱导的慢性帕金森病模型中，HM15211抑制了突触核蛋白的沉积。
2023年3月15日，上海民为生物的MWN101申报临床，为国内第一家GLP-1R/GIPR/GCGR激动剂申报临床品种，该药物适应症为2型糖尿病、肥胖或者超重。
除以上两款药物外，赛诺菲的SAR441255以及诺和诺德的NNC9204-1706均在临床1期时停止了研究。整体来说，目前处于临床阶段的GLP-1R/GIPR/GCGR类药物依旧比较少。
表1. 双靶点及三靶点激动剂临床阶段药物
GLP-1R/GIPR/GCGR激动剂国内进展
2022年6月，CDE官网显示，礼来公司（Eli Lilly and Company）递交的1类新药LY3437943注射液在中国获得多项临床试验默示许可，拟开发适应症为：作为饮食控制和运动的辅助治疗，用于肥胖或超重合并至少1种体重相关合并症的成人长期体重管理。
9 月 27 日，礼来 GIPR/GLP-1R/GCGR 三重激动剂 LY3437943 国内首次公示临床试验。
当时， LY3437943 正在中国 BMI 超重或肥胖受试者中开展一项 I 期临床研究（登记号：CTR20222436），目标人组人数为 32 人，礼来于 9 月 16 日在 ClinicalTrials.gov 上登记了该项研究（登记号：NCT05548231）。
值得一提的是，在肥胖适应症领域，除了本次获批临床的LY3437943，礼来的其它几款产品也在2023年取得了重要进展。今年4月，礼来宣布其GIPR/GLP-1R受体双重激动剂在3期临床中获得积极结果，接受最高剂量tirzepatide治疗的亚组患者平均体重降低15.7%（约15.6公斤）。今年5月，礼来还连续启动了两项口服小分子GLP-1R激动剂orforglipron针对肥胖适应症的3期研究。
相关标的：双靶点--博瑞、众生、通化东宝、恒瑞
三靶点--民为（乐普）、道尔（华东医药）
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