PPARα拮抗作用

过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）是一种调节脂肪酸氧化（FAO）和炎症的转录因子，并且在很大程度上由许多癌症表达，包括肝细胞癌（HCC）和胆管癌（CCA）。PPARα处于已知的、可成药的途径中；；非贝特类是PPARα激动剂，几十年来一直被规定用于治疗血脂异常。TPST-1120是一种PPARα拮抗剂，具有杀死肿瘤和细胞的双重作用机制，通过直接靶向依赖于脂肪酸氧化代谢途径的癌细胞和利用患者的免疫系统。

在临床前数据中，用TPST-1120阻断PPARα在体外直接杀死原发性肿瘤细胞和肿瘤细胞系。TPST-1120通过抑制免疫抑制脂肪酸氧化细胞群（包括M2巨噬细胞，骨髓抑制细胞和调节性T细胞）诱导肿瘤特异性免疫并促进发炎的肿瘤微环境（TME）。

TPST-1120联合O药ORR达到38%

TPST-1120已完成单药剂量递增和联合纳武利尤单抗（Opdivo）（NCT03829436）的1/1b期研究。该研究中的晚期实体恶性肿瘤患者接受逐步递增剂量的TPST-1120单药或联合纳武利尤单抗（联合队列仅限于肾细胞癌，胆管癌和肝细胞癌）。研究目的包括评估安全性、药代动力学、MTD、RP2D和单药及联合纳武单抗的抗肿瘤活性。

有35名受试者接受了TPST-1120单药治疗，剂量从100 mg到600 mg PO BID， 15名联合纳武利尤单抗，剂量从200 mg到600 mg PO BID。单药或联合治疗均未达到MTD，两个队列的TPST-1120 RP2D均为600 mg PO BID。结果显示对于TPST-1120单药联合治疗不良反应较好，4名患者出现3级TRAEs。

综合来看，所有剂量水平的ORR为23%（3/13，所有pr）， TPST-1120剂量水平≥400mg BID时ORR为38%（3/8）。这些缓解包括2名晚期RCC患者和1名重度预处理CCA患者。在数据截止时，3名缓解的患者中有2名分别在8.4个月和14个月时仍在PR和研究中。总的来说该药作为单药和与纳武利尤单抗联合使用时耐受性良好。

TPST-1120联合A+T治疗肝癌ORR提高74.4%

这项1b/2期研究由Tempest与罗氏合作进行，纳入患者必须年满 18 岁，并且患有未接受过全身治疗的肝细胞癌。患者在入组时必须具有0-1的ECOG表现状态、进展性疾病或以前未治疗的肿瘤，并且根据RECIST v1.1有可测量的病变。

在包括美国和欧洲在内的全球25个地区，共有70名患者被纳入TPST-1120组和同期对照组，这些患者接受了TPST-1120联合治疗或阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的标准治疗方案。研究的主要终点是ORR，次要终点是PFS和OS。

在TPST-1120三联组中，12例患者（30%）有未确认的反应，而对照组中有5例患者（17.2%），客观缓解率（ORR）相对改善74.4%。在接受TPST-1120三联方案治疗的患者中，有7名（17.5%）患者确诊缓解，而对照组有3名（10.3%）患者确诊ORR的相对改善为69.9%。

TPST-1120组共有47.5%的患者正在接受治疗，而对照组为23.3%，其中80%的患者联合TPST-1120正在接受研究，而对照组为50%。在安全性方面，方案中加入TPST-1120耐受性良好。安全性数据与对照方案一致，并且在基线时，随机分组的预后因素通常平衡得很好。

Tempest首席执行官Stephen Brady在新闻发布会上说：“：这些一线HCC的随机数据令人兴奋，并支持TPST-1120作为一种活性小分子对患者的承诺。”“HCC是一种常见的侵袭性癌症，在改善一线及其他地区的护理方面仍有大量未满足的需求。我们相信在TPST -1120组中显示的改善验证了TPST-1120靶向HCC的假设，以及联合检查点抑制剂和VEGF抑制剂的机制基础。

现在，这个1b/2期全球随机研究是一个更大项目的一部分。TPST-1120正在与阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的标准治疗方案联合应用于不可切除或转移性HCC患者。

“我们期待今年获取包括潜在的生物标志物在内的更多的数据，以及该项目在HCC和其他癌症中的潜在下一步。”Brady补充说。

参考文献

1.DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.3005 Journal of Clinical Oncology 40, no. 16_suppl (June 01, 2022) 3005-3005.

2.Tempest announces positive early results from global randomized phase 1b/2 combination study of TPST-1120 in first-line hepatocellular carcinoma. News release. Tempest Therapeutics. April 28, 2023. Accessed May 2, 2023.