$复星医药(SH600196)$ $沃森生物(SZ300142)$ $西藏药业(SH600211)$
先说结论：
一 、目前全世界只有复星医药（辉瑞）的mRNA疫苗能够对印度变异Delta株形成免疫屏障。（6月29日Moderna宣布其对Delta有效，该研究结果是疫苗针对原始毒株产生的中和抗体滴度，是针对Delta的2.1倍，据此认为对Delta仍然有效。注意，该研究结果仅是“有效”，60%保护率也是有效，90%保护率也是有效，该研究并没能给出对Delta的具体保护率数据，而对Delta形成免疫屏障的保护率门槛是87.5%，因此该研究无法证实Moderna能对Delta形成免疫屏障）
二、沃森医药的疫苗最大的风险在于降低剂量后的保护率不足，尤其是对老年群体；其次风险是即便降低剂量后对老年群体仍然有无法解决的不良反应。而这个群体是最需要保护的。
三、西藏药业（斯微）疫苗风险在于，绕开美国的S-2p专利而用自然S蛋白作为抗原，有很大概率其保护率跟复星疫苗（即Biontech/辉瑞）差一截，从而无法形成免疫屏障。
接下来的新冠主流毒株Delta变种的R0=6～8，要形成对Delta变种的免疫屏障，疫苗保护率必须达到84%～87.5%以上，目前全世界只有Biontech的疫苗对Delta的保护率能够越过这道门槛，达到87.9%的保护率。即目前全世界只有Biontech（即复星、辉瑞）的疫苗能够对Delta形成免疫屏障。
87.5%的保护率门槛，已经远远超出了灭活、腺病毒载体疫苗的保护率。如果说在原始病毒R0=2～3的时代，疫苗保护率只需要达到60%～70%就能形成免疫屏障，那个时候灭活疫苗和腺病毒载体疫苗也能分庭抗礼；那么在当前R0已经提升到6～8，形成免疫屏障的保护率门槛已经提升到84%～87.5%的情况下，灭活疫苗和腺病毒载体疫苗已经被数学刚性KO了。
那么国产mRNA进度最快的两个疫苗——沃森（艾博）、西藏药业（斯微）前景如何呢？目前从技术实现方案分析，有相当风险，其保护率大概率跟复星有相当差距，大概率达不到对Delta形成免疫屏障需要的门槛（复星也刚刚达到门槛）。
沃森的抗原是RBD单体，脂质纳米颗粒直径小于90纳米（见图1，军科院秦成峰和艾博的英博等人发表在Cell上的论文）。
而主流的mRNA疫苗的脂质纳米颗粒的直径在100～200纳米之间，小于这个尺度，脂质纳米颗粒会容易漏入血管，对其他器官产生影响，从而引发炎症反应和肝毒性。（见图2，上海市委旗下的澎拜新闻对斯微的采访，斯微是此前国内研究mRNA时间最长且最有实力的企业，艾博只有9个人的时候，斯微已经有200多人）。
而Biontech原来的候选疫苗之一的BNT162b1的表现与此也是相互印证的。b1用的是RBD三聚体而非单体，理由是三聚体能够增强免疫原性（见图3，发表在新英格兰杂志上的论文）。
编码RBD三聚体的BNT162b1，其颗粒尺度应该大于的RBD单体的沃森，但也出现了发烧和其他不良反应的问题。Biontech最终选择了以S-2p为抗原的BNT162b2进入2、3期临床试验并最终上市，并淘汰了以RBD三聚体为抗原的b1，原因主要有二：第一、两者的中和抗体滴度相当，但b1的发烧及其他不良反应率比b2高很多（同时要注意到，在最需要保护的老年群体里面，b2诱发的中和抗体滴度是b1的两倍，即RBD抗原的疫苗对老年群体的保护性要低于S-2p作为抗原的疫苗）。第二、b2比b1有更宽的T细胞免疫表位，能够提供更强及更持久的细胞免疫。（见图4、图5、图6、图7、图8、图9、图10）
而众所周知，沃森疫苗1期临床引发了严重的发烧问题而被打回，1b期降低剂量后，发烧问题才过关，但诡异的是，1b期和之后的2期临床去掉了60岁以上的老年人群。结合上面几个关键信息（1、脂质纳米颗粒直径小于100～200纳米则容易漏入血管从而引发炎症反应和肝毒性。2、颗粒尺度应该比沃森更大的3聚体RBD的BNT162b1也引发了较大的发烧和其他不良反应。3、3聚体RBD的b1的细胞免疫不如S-2p的b2，老年组的中和抗体滴度，同剂量b1只有b2的抗体滴度的一半。4、3聚体RBD的免疫原性比单体RBD更好。）可以合理的推测，沃森1b期和2期临床去掉了60岁以上群体，很有可能是因为降低剂量后，对老年群体的保护力不足，或者是仍然有无法解决的严重不良反应。因此，沃森疫苗最大的风险在于降低剂量后的保护率不足，尤其是对老年群体；其次风险是即便降低剂量后对老年群体仍然有无法解决的不良反应。
大家可能会说，沃森宣称的自己疫苗的中和抗体滴度是康复者血清的多少倍，比其他疫苗高多少，细胞免疫比其他疫苗高多少……大家需要注意的是，只有在使用同一份康复者血清做参照，且在同样的环境里（同样的实验室、人员……）做测试，才能这样横向对比，否则，这种对比基本是没有意义的，不同的环境做出来的数值千差万别，差一两个数量级的都有，不同的康复者血清的滴度也可以差好几倍（参见CureVac用的两组康复者血清）。这个问题也同样存在于西藏药业（斯微）的宣传数据上。
下面说说西藏药业（斯微）的疫苗。他家的疫苗用的是自然S蛋白作为抗原（见图11、12，斯微和合作方发表在Signal Transduction and Targeted Therapy上的论文）
S-2p技术（以及其前身稳定RSV、MERS相关蛋白构象的技术），是疫苗技术发展史上的重要突破。这个技术的专利掌握在美国国家卫生研究院手里，这也许是沃森和斯微（西藏药业）的疫苗都没有选用S-2p作为抗原的原因吧。斯微用的是自然S蛋白，而根据发表在《Nature》上的论文，S-2p为抗原的疫苗，第4周对真病毒的中和抗体滴度，是自然S疫苗的6倍（见图13、14）。论文中的S.pp即S-2p
用S-2p疫苗和自然S蛋白疫苗接种恒河猴后，用新冠病毒攻毒，S-2p疫苗接种组的保护效果明显强于自然S蛋白组（见图15），
S-2p组的所有恒河猴在肺部都没有检到病毒，只有一只恒河猴的鼻咽拭子检到微弱的病毒。而自然S 蛋白组，不管是肺部还是鼻咽拭子都有多只恒河猴检出病毒。
这表明在同样疫苗类型的情况下，以S-2p作为抗原的疫苗，对新冠病毒的保护率，显著优于以自然S蛋白作为抗原的疫苗。
而目前全世界保护率最高的3款疫苗（Biontech、Moderna、Nonovax）都是用S-2p作为抗原，也印证了这一点。
因此，西藏药业（斯微）的疫苗，绕开美国的S-2p专利而用自然S蛋白作为抗原，有很大概率其保护率跟复星疫苗（即Biontech/辉瑞）差一截。而复星疫苗对Delta变异株的保护率刚刚踏在免疫屏障的门槛上，因此西藏药业的疫苗有很大概率无法对当下及将来的主流毒株Delta形成免疫屏障。
如果将来有别的毒株能够取代Delta成为主流，那么它的R0只会比Delta大，免疫屏障需要的保护率只会更高。
这就是西藏药业mRNA的风险所在。
同样，如前面提到的一样，目前斯微透露出来的抗体滴度、细胞免疫比其他疫苗高多少云云，由于不是在同样的环境下，在同样的实验平台上做出来的对比，其实并无多大意义。疫苗在不同环境下做出来的数据，差别极大，不具有直接可比性。
