12月15日，默沙东宣布FDA批准K药（帕博利珠单抗）联合Nection-4 ADC（维恩妥尤单抗Padcev）一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌，这是全球首个获批的“PD-1+ADC”组合疗法。

本次获批较原FDA公布的PDUFA时间2024年5月9日足足提前了4个多月，是基于一项关键三期Keynote-A39惊艳的临床研究数据：在该项试验中，接受实验组药物治疗的患者较化疗组患者OS（31.5个月 vs 16.1个月）、PFS（12.5个月 vs 6.3个月）都实现了接近翻倍式的获益，同时患者死亡风险降低53%。

同时，这也让市场首次验证了“PD-1+ADC”组合疗法的威力，不出手则已，一出手就挑战一线治疗成功。

这项获批，毫不夸张的说：意味着一个旧时代的结束，也是一个全新时代的开始。

01 意义重大的背景：PD-1生命周期和总生存期获益

一线治疗被挑战成功往往伴随着大药的诞生。

不考虑放射性配体、全新靶点小分子药物等零星的突破性临床，上一次一线疗法被成批量挑战成功又或是患者生存期翻倍式的获益，还是在“PD-1+化疗”的时代。

以奠定了“PD-1+化疗”一线治疗非鳞NSCLC地位的临床KEYNOTE-189为例，Keytruda+化疗对比化疗，患者的ORR（48%vs19%）、PFS（8.8个月 vs 4.9个月）、OS（22.0个月 vs 10.7个月）均获得了显著的提升。

据华创新药统计，Keytruda+化疗已经获批用于非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、宫颈癌、胃癌、头颈癌和食管癌等癌症的一线治疗，在子宫内膜癌、胆管癌、胸膜间皮瘤的临床三期也已达到终点，正在与监管机构沟通上市。

凭借着占位多个大癌种的一线疗法，Keytruda成为全球最畅销的PD-1，2022年其销售额为209.37亿美元，无限逼近“全球药王”的宝座；同时，Keytruda上市以来的累计销售额已达到766.89亿美元。

目前，PD(L)-1最大的烦恼来自于专利悬崖的临近，O药和K药的核心专利分别在2027年、2028年到期；而在中国，我们可以看到已经有不少生物类似药厂商对O药、K药的类似药进行立项和临床推进。

为了延长PD(L)-1药物的生命周期，MNC们曾经做过不同的尝试。

比如PD(L)-1和抗血管生成抑制剂的组合在肺癌、肾细胞癌、宫颈癌等部分临床获得成功，随着更多相关临床的陆续失败，这项组合的不良反应率高、中位PFS未能转化成中位OS等弊端也浮出水面，影响了该类组合的进一步拓展。

最热门的探索和尝试还有免疫检查点之间的组合，比如PD(L)-1与CTLA-4、TIGIT、LAG-3等抗体的联合，尽管目前与CTLA-4、LAG-3的联合治疗获得批准，但各自有各自的局限性，如联合疗法安全性较差、疗效提升不显著等；另外，PD-1与TIGIT联合的多项临床也因为疗效提升不显著而频频失利。

目前看来，“PD-1+ADC”不仅展现出疗效“1+1≥2”的潜力，同时在各个大适应症中的疗效潜力均令人期待，有望成为下一代肿瘤免疫最具确定性的方向。

02 多款“PD-1+ADC”冲击一线

多款ADC，联合PD-1已经向部分肿瘤的一线治疗发起冲击，无论是实体瘤还是血液瘤均能看到相关临床布局，并且部分产品在早期临床已经展现强劲的数据。

默沙东Keytruda除了与Padcev取得成功外，与阿斯利康DS-1062（Trop2 ADC）合作探索NSCLC一线治疗也取得了积极的进展。

一项治疗非驱动基因突变的NSCLC患者的Ib期临床TROPION-Lung02的数据显示：Keytruda联合DS-1062治疗组的患者缓解率（ORR）为37%，叠加铂类化疗三联治疗ORR为41%；而其作为一线疗法时效果更好，疾病控制率（DCR）可高达100%。

基于该项Ib期数据，MSD和AZ已经启动了DS-1062与Keytruda联用一线治疗PD-L1阳性晚期/转移性NSCLC的三期临床，以取代现有化疗的标准疗法。

在血液瘤领域，Seagen公布的一项早期经典霍奇金淋巴瘤（cHL）二期单臂试验（SGN35-027） Part C的临床数据：CD30 ADC（Adcetris）+O药+标准化疗药物（多柔比星和达卡巴嗪）治疗组患者的总缓解率（ORR）达98%，完全缓解（CR）率达93%，展现出显著优于当前一线治疗组合化疗（ABDV）的疗效潜力。

若这项试验的优异结果能顺利转化为OS获益并延续至三期临床中，极大概率将改写cHL的一线治疗标准。

目前，我们可以看到多个靶向ADC（包括HER2、TROP2、CEACAM5、LIV、B7H3等）在多个癌种已经出现初步积极的数据，未来“PD-1+ADC”均有望取代“PD-1+化疗”成为一线标准疗法，这将是一块硕大的市场。

03 国内“PD-1+ADC”的前瞻布局者

从常规逻辑推导，ADC与PD-1进行联用会涉及到一个问题，那便是PD-1单抗的获取，所以可将研发玩家分为“自有派”和“合作派”；其中，自有派因为自家就具备PD-1产品，在临床布局的自由度和未来ADC销售带动的协同性均具备一定优势。而合作派则是寻求与大厂合作进行临床探索，尽管临床布局自由度受限，但如果合作伙伴的PD-1足够强大，亦可帮自家ADC产品赚取产品红利（2022年全球PD-1销售额：K药>O药>T药>I药），K药显然是最优的合作选择。

在“PD-1自有派”中，呈现出单个企业ADC管线丰富，而“PD-1+ADC”临床布局数量较少的现象，猜测可能是大部分自有ADC管线以早期为主，通过早期临床确认其人体数据的优异性并确认其成药性，药企将进而加大其后续的临床投入（包括与自有PD-1的临床联用）。

恒瑞医药是国内拥有临床ADC资产最多的创新药企，在今年7月其自有PD-L1单抗与HER3 ADC联合疗法刚获批临床。

乐普生物的临床ADC资产数量同样可排在国内第一梯队（EGFR、TF靶向ADC进度领先），同时其PD-1产品也已经商业化，围绕“PD-1+ADC”联合治疗，乐普生物EGFR ADC、HER2 ADC的联合PD-1治疗方案均处于一期临床。

君实生物的ADC布局在国内并不出众，其唯一进入临床的资产为CLDN 18.2 ADC，开展了与自有PD-1的临床一期实体瘤探索，同时其PD-1也与荣昌生物的RC48开展了多项临床探索。

“合作派”中，尽管目前开展的临床数量并不多，但随着国内ADC分子License out的井喷，联用临床数量的增加仅仅是时间问题。

荣昌生物拥有国产首个HER2 ADC（RC48），选择了与君实生物的PD-1联合开发，目前RC48与特瑞普利单抗的临床探索已进入成熟临床阶段（分别为尿路上皮癌III期、胃癌II/III期）；在已经完成的Ib/II期治疗晚期尿路上皮癌临床数据显示，两者联用对特瑞普利单抗单药展现出了显著的疗效和安全性提升。

近来吸晴的百利天恒尽管没有PD-1管线，但在今年三月公司启动了双抗ADC（BL-B01D1）联合 PD-1/CTLA-4双抗（SI-B003）治疗实体瘤的早期临床；另外，其与BMS的合作也被市场视为是BMS延长自有O药生命周期的重要举措，未来可以期待BL-B01D1与O药在大量实体瘤适应症的全球临床探索。

而众多国内玩家中，把“自有派”和“合作派”的优点集大成者有那么一家Biotech——科伦博泰。

科伦博泰不仅拥有近商业化阶段的PD-1管线A167，同时将自家的ADC资产打包给默沙东，公司正在全力押注“ADC+PD-1”。

最新消息显示，Trop-2 ADC（SKB264）联合K药头对头K药的海外临床三期已经启动，预计在2028年完成；另外公司在国内开展了多项SKB264联合A167的临床探索，具体适应症包括三阴乳腺癌、非小细胞肺癌等。

可以预见，科伦博泰将成为“ADC+PD-1”浪潮中的国内潜在最先或最大的受益方。

结语：当我们的行业媒体还在为国产PD-1的微降价而欢呼雀跃之时，新时代的序幕已经悄然拉开，这极可能将会对国内头部肿瘤的Biotech/Biophama的格局进行一次洗牌。