近日，国际巨头GSK的CEO明确地宣布：终止公司在细胞与基因疗法方向的研发投入，转而全面拥抱小核酸药物。

GSK过去两年也在用行动践行其策略转向。2021-2022年，GSK与Wave、Arrowhead、Ionis三家公司展开合作，累计交易总额超过42亿美元。今年2月份，GSK启动了与Ionis合作的反义寡核苷酸新药bepirovirsen治疗慢性乙肝的三期临床试验。

GSK为何要舍弃细胞疗法，转而投向小核酸药物的怀抱？

表观来看，以目前成熟技术自体CAR-T为代表的细胞疗法不仅存在自身的局限性，近年来坏消息不断，同时全球各家销售情况已出现分化、竞争程度趋于激烈。

2022年，同为最早获批的两大CD19 CAR-T，诺华的Kymriah销售额为5.36亿美元，同比下降9%；吉利德的Yescarta销售额为11.6亿美元，同比增长67%。

GSK一来不具备优势，二来可能嗅到了什么。

01 小核酸药物：从“源头”解决问题

大家都知道，生物体DNA上的基因片段信息主要通过信使RNA（mRNA）传递到蛋白质，而真核细胞存在一种特有的基因沉默机制来抵抗外来物质入侵、保护遗传信息的稳定性、调节生物体的各种机能，那就是RNA干扰（RNAi）现象。

对小核酸药物的理解，实质上就是以mRNA为靶点，在转录和翻译之间进行调控，只要确定了致病序列，就可以快速设计对应的RNA片段，药物早期研发速度远快于其他药物。

小核酸药物中，较为成熟的技术包括ASO、RNAi两大类。

在介绍这两大技术之前，不得不提的是信使核糖核酸（mRNA），其是由DNA的一条链模板转录而来，mRNA的作用是指导细胞内特定蛋白质的合成（又叫“正义链”）。

● ASO：与mRNA互补的链，又称为“反义链”，作用与mRNA相反，阻止某些特定蛋白的合成。

● RNAi（RAN干扰）：这是一种双链RNA对基因表达的阻断作用，双链RNA经酶切后会形成很多小片段，这些小片段一旦与mRNA互补结合，会导致mRNA失去功能，达到基因“沉默”目的。目前已知具有RNAi作用的RNA，包括siRNA、miRNA、piRNA。

另一值得小核酸药物突出的特点是：任何由特定基因过表达引起的疾病都可以通过小核酸药物进行治疗，这为小核酸药物的研发提供了丰富的候选靶点，特别是针对一些蛋白药物难以成药的一些基因，这无疑将小核酸药物的市场潜力成几何倍数放大。

02 四个维度：销售成绩、大市值公司浮现、技术核心、适应症扩充

既然小核酸药物具备如此多的优点和颠覆性，有必要从四个维度来论证小核酸药物近年来的快速发展和市场报以的热情。

从全球第一个小核酸药物2016年获批以来，7年的时间里获批了11款新药，该领域也出现了超过10亿美元级别的药物 —— 诺西那生钠注射液（Ionis和Biogen合作研发），用于治疗脊髓性肌肉萎缩。同时，大多数已上市品种在2022前三季度出现正向的销售增长，一片欣欣向荣的景象。

不难从已上市小核酸药物数量看出，又属Alnylam、Sarepta这两家公司布局产品最为前瞻且丰富。

2022年，两家小核酸药物龙头，Sarepta全年的净产品收入为8.433亿美元，同比增长38%；Alnylam全年的净产品收入8.94亿美元，同比增长43%。

从股价表现看，Sarepta早在1996年登陆纳斯达克，在2016年市值一度跌至不到2亿美元，目前市值高达109.35亿美元；Alnylam则是在2003年上市，从上市时约7.5亿美元的市值一路狂飙到目前的274.09亿美元。

小核酸药物递送载体的开发，是业界公认的核心壁垒和技术难点之一。

由于小核酸是外源性药物，可能会在血液循环中被核酸酶降解，且由于其分子量大以及带有负电荷，所以无法穿过细胞膜发挥疗效，体外试验表明仅1%的核酸药物能进入细胞质，而在体内试验中该比例不足0.1%。

所以，小核酸药物是否能发挥其作用机制，关键在于递送系统。目前，小核酸药物递送载体可分为病毒类和非病毒类，由于病毒类运输效率不高且可能产生免疫反应，因此非病毒类成为主流，其中LNP（脂质纳米粒）和GalNac（N-乙酰半乳糖胺）是最成熟的递送技术。

现有的全球小核酸药物龙头正是在递送技术上具备独特的领先优势，才能够占得先机。例如：Alnylam开发出了基于MC3脂质分子的LNP技术平台、肝脏递送的 GalNAc偶联技术等突破性的siRNA递送技术等。

不过，小核酸药物在发展的道路上仍遭受诸多质疑，最核心的痛点莫过于现有上市产品适应症以罕见病中的遗传性疾病为主。

全球在研小核酸药物疾病类型（来源：申万宏源、睿正富）

近年来，除了罕见病外，小核酸药物在多个大的慢病病种中展现出巨大的潜力。

2021年底获批上市的诺华Leqvio，是一款降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的小核酸药物（siRNA疗法），相比一般的PSCK9抗体，Leqvio只需要每年注射两次，就能显著降低LDL-C，其2022年销售额达到1.12亿美元，有预测其销售峰值将高达25亿美元。

在乙肝领域，全球有多款小核酸药物在研，其中进度最快的是Vir公司和Alnylam联合开发的VIR-2218，在已有的I/II期临床数据显示：71%的患者HBsAg水平降低超过10倍，部分患者有望通过该药物控制HBsAg水平达到功能性治愈。

03 国内玩家的“十八般武艺”

国内小核酸药物临床阶段管线布局数量最多的两家企业，分别是瑞博生物、圣诺生物。

2013年，瑞博生物引入美国Life Technologies Corporation小核酸递送技术，获得其在中国的研发和生产的独占许可。瑞博生物拥有自研的高效长效RIBO-GalSTAR肝靶向递送技术，在此基础上布局了感染、代谢、血液等领域的药物研发。目前，瑞博生物拥有超过4款临床阶段的小核酸药物管线，其中进度最快的为治疗2型糖尿病的SR062（二期）和治疗缺血性视神经病变的S061（三期），均从海外引进。

圣诺医药自主开发了多肽纳米颗粒（PNP）递送技术，该技术路线未有已获批产品验证，可能亦是公司产品和股价未获市场认可的核心原因。目前，公司进入临床阶段的核心管线有两款，包括STP705（局部给药）、STP707（全身给药），两者均为TGFβ1/COX2靶向的siRNA疗法，用于开发皮肤癌、肝癌、胆管癌等多个适应症。

除此之外，国内上市公司如腾盛博药、豪森制药等过去均有引进小核酸药物资产。

而相比于自研&临床后期阶段国内创新药企业稀少，在工具和服务层面的上市公司各有特色。

● 在药物递送载体设计的过程中，极可能会运用到键凯科技的PEG修饰技术，增加药物的半衰期；

● 在小核酸药物修饰的碱基修饰环节，可能需要用到相关的基因编辑技术，比如百奥赛图的SUPCE技术；在使用相关工具时，可能会用到诺唯赞、近岸蛋白相关上游厂商的核酸内切酶；

● 小核酸用药物的原料药采用的是化学合成法，亦涉及国内CXO代工服务的可能性，国内相关有能力承接小核酸疗法的CDMO潜在受益；

结语：尽管短期内小核酸药物市场仍有局限，但不妨碍未来成为最畅销的疗法之一，我们需持有开放的态度和长期投资的心态来布局相关领域的投资机会。