注:此文来自GZH文章“原料药合成工艺开发”
化合物1属于环谷氨酰胺类似物,是合成多个新冠口服药物分子的关键中间体
包括Paxlovid,代号PF-07321332。今天,我们一起来看一下这个片段的合成路线。
路线一:
1.N-Boc-L-谷氨酸二甲酯为原料,HDMSLi/-78℃条件下,与溴乙腈反应,引入乙腈片段并构建出新的手性中心(单一构型);
2.二氧化铂氢化还原氰基后,碱性胺酯交换关环得到化合物1;
3.也可以采用路易斯酸/硼类还原剂还原氰基,直接关环得到化合物1。
4.两步或者三步反应,总收率最高66%。kg级路线
路线二:
1.N-Boc-L-谷氨酸二甲酯为原料,HDMSLi/-78℃条件下,与烯丙基溴反应,构建出新的手性中心2(单一构型);
2.用Boc保护酰胺后,Lemieux-Johnson氧化组合,高碘酸钠和催化量四氧化锇氧化双键得到醛基4;
3.甲氧基氯化铵和醛反应得到甲基肟5;
4.雷尼镍氢化还原关环得到化合物6(双Boc产物)。
5.总共5步反应,86%总收率。g级路线。
参考文献:J. Org. Chem. 2021, 86, 13104−13110
点评:
1.辉瑞Paxlovid中的PF-07321332片段,溴乙腈几乎是绕不开了:按照可以工业化生产的角度看,PF-07321332必须要用到方法一,因为这是公斤(KG)的制备方法,方法二虽然总收益率高,但是是克级(g级)路线,产业化的基础不强。
2.卡隆酸酐是不是一定需要尚不确定,Paxlovid应该需要,其他的新冠治疗药物(如盐野义的新冠药物)是不是需要不确定。但是溴乙腈肯定需要,因此溴乙腈是有预期差的。
3.飞凯材料拥有全球70%的溴乙腈产能,前途不可限量
机构爆买飞凯材料,这股已经脱离游资掌控了,开始走机构模式