0-1新突破，骨科镁骨钉-宜安科技！-韭研公社

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0-1新突破，骨科镁骨钉-宜安科技！

hulidion

2023-02-17 14:10:55

先说下产业链情况：
骨钉骨板产业链上游原材料主要为不锈钢，钛，镍钛诺和其他材料；下游主要应用于上肢和下肢，其中下肢是主要的应用。

随着现代医疗技术的快速发展，骨钉和接骨板市场不断发展，2020年全球骨钉骨板市场规模为55.77亿美元，预计2022年有望达到61.43亿美元，2027年将有望达到78.5亿美元。
2020-2027年全球骨钉骨板市场规模走势

目前，全球骨钉骨板市场北美市占率为35%，是全球最大的的骨钉骨板市场，欧洲和中国市场合计占35%，其他国家及地区合计占30%。

全球骨钉骨板市场集中度较高。J&J，Stryker，ZimmerBiomet，Smith&Nephew，Acumed等企业掌握了关键的技术和专利，在市场中占有很重要的位置。
全球骨钉骨板市场竞争格局分析

大家都知道骨科手术的话、一般有个二次手术取钉子取钢板！这显然会增加手术费用和医疗风险！说下镁骨钉；细胞形成、骨骼矿物质代谢等方面具有重要调节作用。镁合金是以镁为基础加入其它元素组成的合金，其具有生物相容性好、骨诱导性高、可塑性强、刚度大、可降解性好等特点，其机械性能与人体骨相近，是良好的医用骨修复材料之一。
一、可降解镁合金

镁是组成生物骨骼的主要成分，在促进骨骼生长、细胞形成、骨骼矿物质代谢等方面具有重要调节作用。镁合金是以镁为基础加入其它元素组成的合金，其具有生物相容性好、骨诱导性高、可塑性强、刚度大、可降解性好等特点，其机械性能与人体骨相近，是良好的医用骨修复材料之一。
一、可降解镁合金
镁材料是很好的医用材料，镁元素是人体所需的元素，而作为人体支架的镁材料植入人体后，可以在保证人体机能的情况下，自动溶解，不需要取出，就不会对人体造成二次伤害。镁必将成为中国生物医用材料发展的重中之重。医用镁合金作为一种新型可降解生物医用材料,例如心血管支架、骨植入材料(骨钉、骨板等)。
比如，高纯镁可降解骨钉具有元素单一，不用考虑多元素毒性影响。Mg及其合金的弹性模量更接近人骨(17~20 GPa),有效降低应力遮挡效应;Mg密度(1.74 g/cm3)与人骨(1.75 g/cm3)也非常接近。具有良好的生物相容性、与骨组织接近的力学性能，无应力遮挡作用、可免于二次手术取出，减少二次伤害和费用，该产品主要应用于人体骨折和骨块的固定等方面。
Mg2+是人体中含量仅次于K+、Na+、Ca2+的阳离子,参与人体所有代谢过程,能参与蛋白质合成,可激活体内多种酶和肠道、胃等功能,调节中枢神经系统及肌肉的活动,保障心肌的正常收缩。Mg还通过调控羟基磷灰石(HA)的形成来影响骨组织的矿化。
Mg的缺失可导致骨质疏松,还与心血管疾病、高血压和糖尿病的发生有着密切的联系。血浆中Mg2+经过肾小球过滤,95%~98%由肾小管进行再吸收,肾小管的再吸收将影响血浆中Mg2+的浓度。如果肠胃Mg2+的吸收量增加,则肾小管的再吸收量就会相应地减少,排泄量增加,使得血浆中的Mg2+浓度能够维持一定水平。
镁合金在人体中释放出的Mg2+能促进成骨细胞的生长、增殖及分化,加速骨愈合。因此,在骨折愈合初期,Mg及其合金骨固定材料可为骨骼修复提供良好的骨细胞生长微环境和力学环境,降低应力遮挡效应、局部骨质疏松和再骨折的可能性。
经过十年的积累，我国在生物可降解医用镁合金已构筑了超一流的公司团队、较高的技术壁垒、强大的合作伙伴等核心优势，能更好更快的推动临床的进行。二、普通商用镁合金作为生物材料存在的主要问题
●强韧性不足对于心血管支架材料，要求具有“高塑性中等强度”，屈服强度不低于150 MPa，伸长率率不低于20%，大部分镁合金难以同时达到强度和塑性的要求；对于骨板骨钉系统，镁合金的强度难以满足要求。
●降解速率过快，难以实现可控降解如何降低镁合金的腐蚀速率并改变镁合金的腐蚀方式是当前研究的热点和难点。
●生物安全性需要进一步完善一些镁合金中含有某些有毒元素，例如AZ系列镁合金中含有的Al具有慢性神经毒性。稀土元素是镁合金常用的合金化元素，可有效提高镁合金的强度、耐热性和耐蚀性能，但部分稀土元素( 如 Y，Ce，Pr) 可能存在潜在毒性。这类材料植入人体后，有害离子在降解过程中不断释放，对患者的健康构成一定威胁，其生物安全性还需要长期的追踪研究。FEYERABEND等评价了Y、Nd、Dy、Pr、Gd、La、Ce、Eu、Li和Zr等元素的体外细胞毒性，结果表明，这些元素的细胞毒性与其离子半径成正比，La和Ce表现出最高的细胞毒性。
三、可降解镁合金心血管支架和骨修复材料的开发
3.1 心血管支架
3.1.1 心血管支架的性能要求
理想的可降解金属支架在体内的降解行为和力学完整性的丧失需要与血管修复过程相匹配，见图2。球囊扩张后血管一般会产生一定损伤，其修复过程可分为3个阶段：第1阶段，炎症阶段，主要是血小板的沉积和炎症细胞的浸润；第2阶段，新生内膜阶段，主要是内皮细胞迁移至损伤部位，以及伴随平滑肌细胞增殖；第3阶段，血管重塑阶段，主要是细胞外基质的沉积和血管重塑。为使支架可以提供足够的力学支撑，其在植入初期要具有较低的降解速率，血管重塑过程一般需要90~120天。血管重塑后，支架以适当的速率降解，并且产生的降解产物不会导致组织的不良反应，完全降解需要12~24个月。支架的降解速率主要由支架材料和植入部位决定。目前由于缺乏足够的临床数据，对于可降解支架力学完整性需要维持的时间还有待进一步研究。可降解镁合金支架的主要材料有AE21、AZ91、AZ31B 和 WE43合金等，其中 WE43 镁合金支架是目前研究最为深入的一种。为了提高支架在体内的治愈效果，经常在支架要做载药涂层，主要的载药体系有P(LA-TMC)+sirolimus、PLGA+paclitaxel和 PLLA +sirolimus 3种。
3.1.2 可降解镁合金支架在体内的降解行为及面临的挑战
表面涂覆聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）的WE43镁合金（质量分数为93%的 Mg和7%的稀土元素）支架在小猪体内的降解过程见图3。植入28天后，支架外层被富氧的腐蚀层包裹，该腐蚀层主要成分为Mg(OH)2。植入90天时，可观察到支架梁大部分转化为降解产物。富氧的降解产物部分被富钙的降解产物代替，该物质为非晶态的钙磷复合物。植入180天时，支架已经完全转化为钙磷复合物。此时，镁合金基体已经基本降解，被非晶的钙磷复合物所替代。支架在计算机辅助形态测量下已经观察不到，但是借助超声仍能检测到支架残留物。镁合金支架降解产物的完全代谢吸收目前尚未见报道，钙磷复合物是否会引起钙化也尚不可知。
3.1.3 镁基可降解支架的研究进展
HEUBLEIN等将20个AE21镁合金冠状动脉支架植入到11头家猪的体内。植入10、35和56天后对其进行观察和分析，冠脉定量造影显示，植入10~35天后管腔缩小了40%，而血管内超声显示植入后35~56天管腔又增大了25%。研究还发现， AE21镁合金在体内的降解速率较快，在35~56天之间就已经开始失去其机械完整性，因此还需要进一步降低合金的降解速率，使其力学性能与组织修复相匹配。这是镁合金作为可降解支架植入冠状动脉的第一例报道，引起了广泛关注。Biotronik公司采用WE43改性的Mg-Y-RE-Zr合金开发了可降解血管支架，从AMS-1裸支架到DREAMS 1G和DREAMS 2G药物洗脱支架，DREAMS 2G支架能够满足理想支架的性能要求，进一步改善了晚期管腔丢失情况。

3.2 骨修复材料
镁合金作为骨修复材料的研究有悠久的历史。20世纪初，PAYR等首次尝试将镁合金应用于骨修复，由于动物实验显示Mg降解后形成的一层纤维组织层会阻碍骨组织的愈合，而未进一步开展临床研究。LAMBOTTE等在1906年首次将镁合金用于骨折内固定，采用镁板和钢钉相结合的方法治疗小腿骨折。随后，相继报道了利用纯 Mg、Mg-10Al合金、Mg-Cd合金等用于临床骨折内固定的研究。通过对Mg-Cd合金的研究发现，Mg具有促进骨痂形成的功能，并认为 Mg降解时形成的碱性环境有利于成骨。早期的研究均表明Mg及镁合金具有良好的生物相容性，且具有促成骨的作用，但由于受限于当时的合金制备与加工水平，镁合金杂质含量较高，其降解速率普遍较快，在体内容易产生大量气泡，并引发炎症，同时过快的降解也难以提供有效的固定和支撑作用。随着工业化的不断发展，不锈钢、钛合金等惰性金属在骨科领域得到广泛地应用，镁合金逐渐淡出人们的视野。进入新世纪，镁合金的冶炼水平得到大幅提升，可降解镁合金再次进入人们的视野。2005年，WITTE等将AZ31、AZ91、WE43、LAE442 4种镁合金植入豚鼠股骨骨髓腔内研究其促成骨性能。植入18 周后，LAE442的降解速率最慢，截面损失约18%，合金周围观察到大量新生骨，表现出良好的骨诱导性。此后，可降解医用镁合金逐渐成为研究热点。大量的新型医用镁合金不断被开发出来，包括Mg-Ca系、Mg-Zn系、Mg-RE系等。研究表明，镁合金具有良好的生物相容性，并可诱导新骨形成，促进骨折愈合。
对于骨折内固定材料，要求具有 “高强度中等塑性”，如屈服强度要求达到300 MPa，伸长率不低于10%。镁合金植入物的降解速率必须与骨愈合的速率相匹配。目前，可降解镁合金作为骨修复材料主要是用作体内固定的螺钉。德国Syntellix公司利用Mg-Y-RE-Zr合金螺钉开展了治疗踇外翻的临床试验，得到与钛合金螺钉相同的治疗效果，获得CE认证，成为世界上第一个获得认证的可降解镁合金骨内植入产品，主要用于小骨和骨碎片的固定；其采用Mg-Y-RE-Zr合金(成分接近WE43合金)，使用铸造、粉末冶金和挤压塑性变形相结合的制备工艺，获得的合金平均晶粒尺寸小于5 μm，屈服强度大于250 MPa，伸长率大于10%，接着陆续开发了多种不同尺寸的镁合金螺钉。2015年，韩国用于骨折固定的Mg-Ca-Zn合金螺钉被应用于临床。研究人员将Mg-5Ca-1Zn螺钉用于骨折固定，植入4~6周后随着螺钉的降解骨折开始愈合，半年后，螺钉直径显著减小，一年后，Mg-5Ca-1Zn螺钉完全降解，螺钉在植入过程中没有引起患者疼痛和不适，对骨折部位也无其他明显影响，显示出良好的治愈效果。在国内，赵德伟等利用纯镁螺钉来治疗股骨头坏死，术后随访12个月，采用多种影像学技术评价患者的康复效果，包括X线和CT扫描以及功能恢复Harris髋关节评分（HHS）。在纯镁降解过程中，检测血清中镁、钙、磷的含量随着植入时间的变化。CT图像分析表明，纯镁的降解产物不会对周围骨组织产生不利影响。与对照组相比，纯镁螺钉组的HHS显著提高。X射线分析表明，术后12个月，纯镁螺钉的直径减小约25%，但是螺钉的形状并未显示出明显的变化。术后血清中与肝肾等功能密切相关的Ca，Mg，P等含量均在正常生理范围。可降解纯镁螺钉的使用提供了一种通过固定移植骨治疗股骨头坏死的方法，其在骨科领域也显示出良好的应用前景。2019年7月，东莞宜安科技股份有限公司宣布，其自主研发的国内首款可降解镁骨钉正式获批临床，中国镁金属材料医用产业化迈出了坚实的一步。
骨折愈合初期降解速率不能过快。医用镁合金的降解速度应小于 0.5 mm/y，然而目前大部分镁合金很难满足这一要求。另外，镁合金的腐蚀方式大多为局部腐蚀，容易在点蚀坑位置发生断裂。而只有实现均匀腐蚀，才能准确预测镁合金螺钉在人体内的服役寿命。！昨晚上市公司宜安科技公告：固定螺钉相关情况
公司研发的可降解镁骨内固定螺钉，以纯度为99.99wt.%的高纯镁制成，元素单一，不用考虑多元素毒性影响,生物安全性方面更具优势，用于保髋治疗微创手术，并可促进患处骨骼生长及修复。可降解镁骨内固定螺钉具有良好的生物相容性、与骨组织接近的力学性能，能促进骨成型，实现在体内修复功能的同时逐渐降解，并最终不在宿主体内残留，避免了二次手术取出给患者及其家属造成的心理、生理及经济上的负担，是一类极具临床应用前景的骨科植入物。
生物医用镁被誉为“革命性的金属生物材料”。“新型可降解镁合金硬组织植入器械研发”已被列为科技部国家重点研发计划“十四五”重点专项。“可降解医用镁合金材料”被列入工业和信息化部、国家药监局组织开展的“生物医用材料创新任务揭榜挂帅(第一批)工作”。
二、公司可降解镁骨内固定螺钉临床试验进展情况 “前瞻性、多中心、随机对照验证可降解镁骨内固定螺钉在股骨头坏死带血
管蒂骨瓣移植手术中应用的有效性和安全性临床试验”于2019年7月获得国家药品监督管理局核发的医疗器械临床试验批件，于2020年1月启动首例临床试验。 2020年至2022年期间，因受新冠疫情影响，临床试验入组进程较为缓慢，经过武汉大学中南医院、浙江省中医院、中南大学湘雅医院、中国人民解放军联勤保障

部队第九二〇医院、新疆医科大学第一附属医院、十堰市太和医院、河北医科大学第三医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院、江苏省中医院(排名不分先后)不懈努力，于近日完成全部病例入组，共计184例。截至目前，已进入随访观察阶段的入组病例术后随访观察结果均为良好，未发生与器械相关的任何不良事件。