临床试验新政策解读及影响
王铁锤
已经腰斩的吃面达人
2021-09-01 21:48:04
西部证券医药组
时间：2021年8月31日
主讲人：临床试验专家
联系人：西部医药李梦园（15618259155）/程苏恒（13605180022）
7月2日CDE发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》（以下简称指导原则），作为起草专家组成员之一，1月份开始工作，5月份拿出初稿。中国的临床研发大概在2005年启动，2015年进入比较成熟的阶段，大量资本开始进入，大量创新药公司成立。国内新药临床开发目前最大的问题是对所有创新靶点都采取跟随战略，国外做什么国内就做什么，导致新药研发高度同质化。例如PD-1的申报企业有120家，现在有几家主动撤回，目前减少到90几家，临床试验将近300项，方案基本都跟随国外。所以说目前国内新药研发的状态是“病态”的。公司的研发管线集中在同靶点而且基本都属于“Me too”，“Me better”很难。所以以后要以临床价值为导向，从分子结构理论层面来解释药效的提升还不够，需要证明能让病人有明确的临床获益。大量同质化临床试验蜂拥而至，如果再不出台指导原则，会对资源造成严重浪费，临床端的病人资源也非常紧张。黑色素瘤是PD-1的经典适应症，临床观察起来也方便，但国内黑色素瘤病人本身相对就不多，造成各大企业都在抢黑色素瘤病人，费用一度达到3万元/例，这是对医疗资源的挤占。PD-1市场应该是没有后面企业的位置了，有的企业是为做新药而做新药。但目前对PD-1放的还是比较开，总体来说还是要鼓励大家做创新药，但是需要引导。现在还是能够申请，但是几年以后的批复就需要按照指导原则来做。所以说指导原则真正发挥作用是几年以后，而不是现在。现在申请的药物在以后批的时候可能会遇到一些麻烦，可能会要求补充一些更能体现临床价值的试验，也有可能退审。所以现在做临床的业内人士已经有意识，如果做创新药需要很好地去考虑对照选什么，是选择已经上市的疗效最好的药，还是选择安慰剂。设置对照、研究对象随机分组和盲法是临床试验设计的三项原则，其中对照的选择是最难的。希望未来的新药研发能够百花齐放，而不是蜂拥于几个靶点。同时也要关注中国人自己特有的发病情况，包括肝癌、胃癌等，国内企业反而不是很注重这些疾病的靶点研究，这种情况也是需要改变的。另外，新药研究一般都是2/3线治疗，病人在已有治疗失败的情况下才会入组，抱着很高的希望值，但最后可能还是治疗失败，也有可能中途退出，以往临床试验没有考虑到这部分病人之后的需求，指导意见在这方面考虑更加全面、更加人性化，对于相关病人后续的处理提出了要求。
指导意见出台后，创新药企业和CRO公司的反响都比较大，因为临床研究的真实现状就是这样的。恒瑞已经砍了十几个项目，产品管线有比较大的调整。很多创新药企业也都在思考自身产品管线的布局，将拿出力量来做新的靶点，这是在指导原则下出现的好趋势。未来将继续鼓励创新药，但是在审批上市这一关会要求更好。首先需要国内的创新药和CRO公司在临床试验设计方面提高水平，遵循以临床价值为导向的这种理念。靶向药平均的耐药时间是9个月，需要不同药物来维持疗效。中国肺癌病人现在的5年存活率只有30+%，美国人是70%左右，国内上市肺癌的靶向药目前只有12个，美国有20多个，差距还是比较大，因此国家还是鼓励真正的创新药的，真正有研发实力的公司对于指导原则也是持欢迎态度，新药研发的资源能够向更好的方向配置，同时也能减轻很多不必要的竞争压力。对于CRO公司，项目总数可能会有所减少，但是项目的质量会提高，单个项目的价格会提高，所以优秀的CRO公司也不需要担心，头部CRO公司还能够借机提升服务价格，小型的CRO公司会面临更多压力。市场反应这么强烈比较意外，实质上入口并没有改变，只是三年以后的出口变得更严格。短期会有一些影响，长期来看绝对是好事。
新冠疫苗的临床研究国家采取特批的方法，只要正常人接种后能够产生很高的抗体水平，且抗体中和效应与恢复期血浆相当。新冠病毒颗粒比较小，感染肺部的比例比较低，发现症状的时候都比较晚，所以重症病人非常危险，新冠疫苗最重要的作用就是减少重症死亡率。新冠疫苗的临床研发需要到高危人群中进行，国内的高危人群现在基本没有，所以后来做的临床开发都是在国外。
Q&A
Q：新冠疫苗的临床试验流程差异性？
A：疫苗属于预防用生物制品，首先考察安全性，看有没有不良反应，不良反应的总发生率不能超过5%，国内一般控制在1%~2%；第二看有效性，一是产生抗体的发生率，二是效价的提高水平（一般来说3倍，新冠5倍）。新冠疫苗要第二针，是为了激活免疫细胞的回忆反应，产生大量抗体，目前来看抗体维持1年没有问题，更长的时间还在观察当中。有些疫苗看的是细胞免疫反应，评价指标会更加复杂，新冠疫苗主要还是看抗体，所以开发会比较快。目前国内还在开发一针的新冠疫苗，是为了应对一些紧急情况，是临床的客观需求，不良反应会稍微多一些。
Q：新冠特效药的出现会不会改变现有疫苗的接种策略？
A：新冠特效药现在还没研发出来，从现有的临床试验的情况来看，也没办法100%控制重症病人。大的流行病主要还是以预防为主，所以一线防疫措施还是疫苗，疫苗的接种还是要坚持。特效药作为二线防疫措施，不会影响疫苗的开发和研究。
Q：国内CRO企业在海外的竞争力？
A：CRO分为临床前和临床，临床前CRO在国内大概360家，以药明康德为代表；临床CRO公司以泰格医药为代表，药明康德地下的康德弘翼是做临床CRO，成立时间不长，后续发展有待观察。国外的CRO企业基本覆盖临床和临床前，规模比国内企业都要大，并且发展时间也长，70年代开始，国内在1989年才有CRO的概念，大概有15年差距。国内CRO公司的体量和技术实力和全球领先的CRO公司还是有很大的差距。药明康德的国际化程度相对较高，因为临床前具有离岸属性，国内人工便宜。药明康德已经有很多海外回来的人，服务的专业性在不断提升，但是团队整体水平的提升还需要时间。目前国内临床CRO企业走向国际化的需求还没有那么大，美国大药企的产品都是采取全球上市的策略，需要开展国际多中心临床，但是国内企业实力水平还不允许。药明康德在国际上的知名度高一些，泰格的名声还没那么响。国内企业也在不断补充短板，慢慢踏上国际竞争的舞台，还有很远的路要走。
Q：国内企业在海外开展临床CRO服务，有人认为药明康德依靠临床前的导流会做得很好，有人认为泰格医药依靠国内的优势会做得更好，您怎么看？
A：从国外大型CRO的发展历史来看，药明康德从临床前水到渠成的机会更多一些，药明康德通过临床前服务在海外建立起来品牌认可，泰格不具备这个优势，但决定性因素还是服务的水准。临床试验是交叉学科，不是有钱就能砸出来，需要有成熟的技术和项目经验的积累。康德弘翼成立的第一年招了600人，后来全部都跑。泰格的项目经验很多，成功案例很多，人才队伍的建设和流程管理都是很棒的，药明需要学习很长时间。单从目前在国外做临床的实力来看，还是泰格更具优势。
Q：对于疫苗和药物的临床试验，毛利净利水平是否有差别？
A：新冠疫苗的净利率和抗肿瘤新药差不多，都在30%左右。CRO的收费有基本原则，根据每个人每一天的有效工时来收费的。
Q：新冠疫苗入组的受试者上万人，肿瘤药物入组一般几百人，整个项目的费用是不是会有差别？
A：费用还是差不多的，疫苗入组的都是健康的人，对健康的人做工作要比对病人做工作容易很多，动员一个病人可能要半个小时，动员一个健康的人可能只要5分钟。是按照工作效率来收费，而不是按照规模大小收费。
Q：新冠疫苗临床试验很多都在海外开展，会比国内贵吗?
A：会比国内稍微贵一些。泰格派了20多个人去巴基斯坦做新冠项目，需要提供差旅费和补贴，但是巴基斯坦当地物价比较低，所以总体差别也不大。补贴都是由客户来提供。
Q：美国临床试验费用高的原因？
A：美国一是要买比较贵的保险，二是人工成本大概是国内两倍。
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恒瑞医药
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无用
真知无价，用钱说话
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